氬氦冷凍消融治療肝癌術(shù)中實(shí)時溫度監(jiān)測對鄰近重要組織的作用研究

李秀莉 鄭崢 張玲玲 薄常文 梁獻(xiàn)偉 李娜 安永輝

隨著國內(nèi)外肝臟腫瘤臨床研究的進(jìn)展,肝臟腫瘤的治療方式除傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療等治療外,微創(chuàng)治療也取得了巨大的進(jìn)展。越來越多的微創(chuàng)治療應(yīng)用于臨床，例如冷凍消融、射頻消融、微波消融、酒精注射、血管介入等手段[1]。冷凍定位和監(jiān)測手段的發(fā)展使穿刺靶組織定位更準(zhǔn)確,冰球能完全包裹病灶，但是只有溫度達(dá)到-40℃或更低才能確保腫瘤完全冷凍壞死，對于較大的腫瘤冷凍周邊溫度難以達(dá)到癌細(xì)胞死亡的有效低溫,這是導(dǎo)致肝癌冷凍后復(fù)發(fā)的主要原因[2]。為了克服這個問題，臨床上常采用擴(kuò)大冷凍范圍,使冷凍邊緣超過腫瘤>1 cm，但這樣會加重周邊正常組織的損傷，尤其對于鄰近重要臟器的肝癌患者。本文主要就氬氦刀冷凍治療肝癌術(shù)中實(shí)時溫度監(jiān)測對鄰近重要組織的損傷及并發(fā)癥的預(yù)防意義進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2017年10月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科入院的肝癌患者。選擇2015年2月至2017年10月于我院接受診斷和采用氬氦刀靶向冷凍治療的肝癌患者121例，共268個病灶。見表1。

表1 患者一般資料 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②病理或臨床診斷為原發(fā)性或繼發(fā)性肝臟惡性腫瘤患者；③影像學(xué)顯示肝臟腫瘤部分侵及鄰近胃腸道、膽囊或膈肌等組織；④患者及家屬愿意接受CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肝癌氬氦刀冷凍治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①全身狀況差，無法配合手術(shù)體位，有嚴(yán)重出血傾向者；②彌漫性肝惡性腫瘤者；③肝功能評價為Child C級者；④凝血功能明顯異常者。

1.3 研究方法

1.3.1 儀器與設(shè)備:冷凍設(shè)備采用美國Endocare公司生產(chǎn)的Cryocare氬氦刀微創(chuàng)冷凍靶向消融系統(tǒng)。主要由主機(jī)工作站、冷刀和測溫電偶組成。含有4支超導(dǎo)刀，調(diào)節(jié)溫度的范圍局限在超導(dǎo)刀尖端2 cm內(nèi)，可輸出高壓常溫氬氣(冷凍模式)或高壓常溫氦氣(升溫模式)，氬氣的溫度可在十幾秒內(nèi)達(dá)到-100℃～145℃，并恒定在-135℃～145℃，并配備穿刺測溫探針系統(tǒng)；64排大孔徑CT引導(dǎo)(飛利浦公司)；心電監(jiān)護(hù)儀(邁瑞醫(yī)療)。

1.3.2 手術(shù)方法:根據(jù)腫塊形狀和部位，患者采用平臥位、側(cè)臥位、頸伸臥位，常規(guī)消毒鋪巾，0.5%利多卡因10～40 ml，于穿刺定位點(diǎn)行局部浸潤阻滯麻醉。在穿刺點(diǎn)處切開皮膚0.5 cm，依據(jù)術(shù)前定位片所提示的進(jìn)針方向、角度、深度，將氬氦刀快速刺入腫瘤靶點(diǎn)，經(jīng)CT顯示穿刺針達(dá)預(yù)定位置為準(zhǔn)。如整個冷凍過程僅需1把刀冷凍，則直接啟動氬氦超低溫冷凍手術(shù)系統(tǒng)。如需插入2把以上氬氦刀，則將已插入的氬氦刀暫時冷凍固定，再將所需插入的冷刀按前述方法分別插入瘤內(nèi)設(shè)計靶位。于腫瘤外緣胃壁、腸管、膽囊、膈肌等組織旁分別插入測溫探針。冷刀及探針均到位后，檢查校對無誤，同時啟動超低溫手術(shù)系統(tǒng)快速冷凍，溫度恒定在-135℃～145℃，冷凍時間為15～20 min，冰球超出腫瘤邊緣0.5 cm為最佳時機(jī)停止冷凍。啟動加熱系統(tǒng)，當(dāng)溫度上升至0℃時，重新啟動超低溫手術(shù)系統(tǒng)，實(shí)行第二循環(huán)冷凍，冷凍時間同首循環(huán)。在冷凍過程中監(jiān)測冰球溫度的變化，實(shí)時監(jiān)測測溫探針的變化。治療結(jié)束，當(dāng)氦氣復(fù)溫至>8℃時，氬氦刀與冰球松動后即可拔出氬氦刀。局部壓迫止血，加壓包扎。術(shù)后行常規(guī)CT掃描，了解冷凍效果、冰球大小以及有無胃腸道周圍組織損傷、出血等并發(fā)癥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 腫瘤鄰近正常組織邊緣(膽囊、胃壁、腸管、膈頂)的溫度變化監(jiān)測：治療過程中將溫度探測儀貼近正常組織邊緣，進(jìn)行實(shí)時溫度監(jiān)測，記錄冰球形成過程中，正常組織的溫度變化。正常內(nèi)臟器官肝臟溫度最高約為38℃，冷凍消融冰球中心溫度約-145℃，冰球邊緣溫度約為0℃，冷凍使組織壞死的臨界溫度是-40℃～-20℃。

1.4.2 觀察術(shù)后并發(fā)癥情況以及與術(shù)中鄰近組織溫度的關(guān)系：術(shù)后患者可能會出現(xiàn)出血、發(fā)熱、感染、惡心嘔吐、上腹疼痛、肝功異常、皮膚凍傷、冷反應(yīng)等并發(fā)癥，腫瘤處于高風(fēng)險部位可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如胃穿孔、膽腸瘺、休克等。術(shù)后積極給予患者對癥處理，一般并發(fā)癥會在1周內(nèi)消失。對于出現(xiàn)并發(fā)癥的患者觀察術(shù)中記錄的探針溫度變化情況，并與未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的患者比較溫度的高低。

1.5 近期療效評價 目標(biāo)病灶局部消融療效評估采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)(modified RECIST criteria)。(1)完全緩解(CR)：所有目標(biāo)灶動脈期增強(qiáng)顯影消失，持續(xù)時間至少>4周；(2)部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和縮小≥30%，持續(xù)時間至少>4周；(3)疾病穩(wěn)定(SD)：動脈期增強(qiáng)顯影的病灶長徑總和有縮小，但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；(4)疾病進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；局部控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 冷凍過程中腫瘤臨近正常組織邊緣(膽囊、胃壁、腸管、膈頂?shù)?的溫度監(jiān)測 在冷凍消融之前肝臟平均溫度為(37.8±0.1)℃，貼近膽囊的溫度探針平均溫度為(37.5±1.3)℃，貼近胃壁的溫度探針平均溫度為(37.2±1.9)℃，貼近腸管的溫度探針平均溫度為(37.6±2.4)℃，貼近膈頂?shù)臏囟忍结樒骄鶞囟葹?36.9±2.8)℃，監(jiān)測冷凍過程中冰球達(dá)肺瘤邊緣時、達(dá)溫度探針時、達(dá)肺瘤邊緣超出0.5 cm時的探針溫度，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)得出當(dāng)冰球超出腫瘤邊緣0.5 cm時，即冰球已觸及正常組織時，4組鄰近組織的溫度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且溫度中位數(shù)分別是鄰近膈肌>胃壁>膽囊>腸管(P<0.05)；而冰球達(dá)腫瘤邊緣時和達(dá)溫度探針時，4組鄰近組織的溫度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 冷凍過程中溫度探針隨冰球大小的變化

2.2 mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效 本研究共冷凍消融268個病灶，冷凍治療結(jié)束后1個月復(fù)查強(qiáng)化CT，根據(jù)不同部位不同病灶數(shù)，客觀緩解率為83.21%，局部控制率為99.25%。見表3。

表3 冷凍治療的近期療效 個

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生與探針溫度的關(guān)系 出現(xiàn)惡心嘔吐、上腹疼痛以及皮膚凍傷的患者，鄰近組織的溫度明顯低于未出現(xiàn)并發(fā)癥的患者(P<0.05)，而其他并發(fā)癥的發(fā)生與鄰近組織的最低溫度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于出現(xiàn)冷休克以及膽腸瘺患者各1例，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，但出現(xiàn)這2個并發(fā)癥的患者，鄰近組織的探針溫度最低。見表4。

3 討論

肝癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，由于肝細(xì)胞儲備不良、多中心腫瘤和肝外疾病等因素，很大比例的肝癌患者不適合腫瘤切除[3,4]。對于不適合手術(shù)或肝移植的肝癌患者，冷凍消融一直是一個優(yōu)先的選擇，其中氬氦冷凍消融術(shù)是臨床應(yīng)用最廣泛的冷凍治療技術(shù)[5]。從技術(shù)上講，多器官腫瘤的冷凍切除，如肝、肺、腎、乳腺、胰腺和前列腺已被證明是安全有效的[6]。然而，當(dāng)肝癌病灶靠近膽管、胃腸道、膽囊和膈肌等結(jié)構(gòu)時，應(yīng)謹(jǐn)慎行消融，以免損傷這些結(jié)構(gòu)。

表4 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與停止冷凍時探針溫度之間的關(guān)系

影響冷凍效果最主要的三大技術(shù)參數(shù)為冷凍速度、冷凍循環(huán)次數(shù)以及最低溫度和時間。影響因素中最重要的是最低溫度及其保持時間。有研究者指出，采用雙次循環(huán)的冷凍壞死溫度是-41.4℃，而單次循環(huán)冷凍溫度<-61.7℃，腫瘤細(xì)胞可徹底壞死或凋亡，單次及雙次冷凍產(chǎn)生的壞死區(qū)半徑分別是4.1 mm和6.0 mm[7]，因此雙凍融循環(huán)顯著增加細(xì)胞損傷程度。在一項動物研究中,對豬的肝臟冷凍消融后冰球和壞死區(qū)之間的關(guān)系進(jìn)行評估，可見冰球的邊緣與壞死區(qū)之間約有1.1 mm的間隙[8]。這意味著我們的冰球大小高估了真正壞死區(qū)的大小。這種冰球和壞死區(qū)之間的差異是由于細(xì)胞的致死溫度造成的。在動物肝臟的實(shí)驗(yàn)中，作者堅持認(rèn)為組織溫度在-20～-15℃范圍內(nèi)足以破壞正常的肝臟組織[9,10]。然而，細(xì)胞對凍傷有不同的敏感性。一些惡性細(xì)胞在-40℃的溫度下對損傷具有抵抗力[11]。盡管對致死溫度有各種不同的看法，但認(rèn)為-20℃足以引起水樣變性或組織的壞死[12,13]。

本研究中冰球已觸及正常組織時，鄰近組織的中位數(shù)溫度由大到小排序依次為膈肌>胃壁>膽囊>腸管。眾所周知膽囊壁比腸管壁更薄，但溫度卻比腸管的高，這可能因?yàn)槟懩乙蚰懼拇嬖谌缤艿臒岢匦?yīng)而使膽囊壁的溫度稍高于腸管。在Fairchild等[14]的研究中，冰球延伸至膽囊管腔(平均距離可達(dá)6 mm)，但即使冰球延伸至1.8 cm至膽囊管腔，也沒有發(fā)生膽囊穿孔的病例。這可能是由于膽囊內(nèi)的膽汁可能會消散膽囊窩周圍探針的冷卻作用。但是，隨著膽囊壁的進(jìn)一步冷凍，膽汁的“消散作用”極度減弱，局部自限性炎性反應(yīng)導(dǎo)致膽囊壁水腫和反應(yīng)性積液，進(jìn)而加重了膽囊損傷的嚴(yán)重程度[14]。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)的面積與膽囊毗鄰的肝臟可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括膽囊穿孔，尤其是在沒有保持安全距離的情況下進(jìn)行消融時。此外，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)只有在嚴(yán)格的溫度監(jiān)測下才能安全應(yīng)用于臨近膽囊的肝臟惡性腫瘤[16]。冷凍消融與良好的溫度控制相關(guān)，這允許準(zhǔn)確定位壞死區(qū)域，并導(dǎo)致很少的副作用。因此，冷凍消融可適用于重要臟器附近肝臟病變的消融[17]。

在本研究中有惡心嘔吐、上腹疼痛以及皮膚凍傷等并發(fā)癥的患者，鄰近組織的溫度明顯低于未出現(xiàn)這些并發(fā)癥的患者，且均低于冰球達(dá)腫瘤邊緣超出0.5 cm時的溫度。低溫休克可能與消融體積大的腫瘤有關(guān)。事實(shí)上，低溫休克手術(shù)一般用于治療>10 cm的腫瘤[18]。

當(dāng)腫瘤突出肝表面、緊鄰膈肌或重要臟器而人造腹水技術(shù)不能實(shí)施時,如術(shù)后黏連，推薦首先選擇冷凍消融[19]。因此對于既往認(rèn)為毗鄰胃腸道、膽囊、腎臟等重要臟器的肝癌，會限制進(jìn)針位置、冷凍時間和冰球大小的想法已經(jīng)過時了，良好的溫度監(jiān)測手段可確保獲得對腫瘤細(xì)胞達(dá)到最大限度的殺滅，并盡量減少對正常組織的損傷，避免或減少了并發(fā)癥的發(fā)生，為冷凍消融提供了保障。