自擬冰砂止痛酊外治癌痛的療效、不良反應(yīng)及對機體免疫功能的影響

曹江勇 趙丙花 徐文江 喬子劍 胡小梅 劉德泉

癌性疼痛是中、晚期惡性腫瘤患者最常見且最難忍受的臨床癥狀之一，癌痛控制不佳可嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至與患者生存期縮短密切相關(guān)[1]。目前世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)制定的“三階梯藥物止痛法”是最常用的藥物止痛療法，盡管療效確切，能夠有效減輕患者的疼痛癥狀，但長期使用阿片類藥物治療，患者易出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、免疫功能低下、呼吸抑制、腎功能損害等毒副作用，且易產(chǎn)生耐受，成癮性強，嚴重影響患者的身心狀況[2]。近年來，中醫(yī)學(xué)以其獨特的理論體系開展了廣泛的對癌性疼痛治療的研究，在緩解患者癌痛、提高生存質(zhì)量、改善負性情緒等方面均取得了較滿意的進展，且配合西藥鎮(zhèn)痛藥物使用時，能發(fā)揮“減毒增效”的作用[3]。中醫(yī)外治法通過中藥的外敷、外擦患處等方式直接給藥，經(jīng)由中藥透皮吸收，滲透入經(jīng)絡(luò)，產(chǎn)生微面積化學(xué)性、熱性刺激，激發(fā)經(jīng)絡(luò)功能，調(diào)和營衛(wèi)氣血，改善血液循環(huán)，促進和調(diào)整機體的免疫機能，調(diào)動機體抗病能力，從而達到內(nèi)病外治的目的[4]。本課題組選取中重度癌痛患者，遵循中醫(yī)辨證論治的原則，在總結(jié)臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代制劑工藝，研制了冰砂止痛酊，并探討其與鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合應(yīng)用治療癌痛的效果、對患者機體免疫功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院2016年5月至2019年3月收治的中重度癌痛患者100例，所有入選患者均符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]、《實用腫瘤內(nèi)科學(xué)》[6]及《NCCN成人癌痛臨床實踐指南》(中國版)[7]中關(guān)于惡性腫瘤及癌痛的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機數(shù)字表法將納入的100例患者分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中，男28例，女22例；年齡22～65歲，平均(55.3±6.7)歲；平均KPS評分(65.3±3.6)分；平均NRS疼痛程度評分(6.9±1.1)分。對照組中，男27例，女23例；年齡18～65歲，平均(56.1±7.1)歲；平均KPS評分(66.4±4.7)分；平均NRS疼痛程度評分(6.7±1.3)分。2組患者性別比、年齡、腫瘤類型、疼痛程度等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批件編號：2016-018。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65周歲；②KPS評分≥60分，且預(yù)計生存期>3個月；③根據(jù)數(shù)字疼痛程度分級法(NRS 評分法)，疼痛為中度及以上疼痛，NRS≥4分；④具有單一且明確的疼痛部位，疼痛持續(xù)時間≥1個月，無阿片類藥物濫用史；⑤局部皮膚未見破損，無局部紅腫、發(fā)熱等炎性反應(yīng)、無皮膚過敏史；⑥患者無智力及精神障礙，對自身疼痛具有判斷能力；⑦全部為住院患者；⑧自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對阿片類藥物過敏，有藥物成癮性、依賴性，對本研究所用外用藥及乙醇過敏者；②對本研究所涉及的藥物過敏者；③非癌性原因引起的疼痛，如腫瘤外科手術(shù)后切口疼痛等；④合并心、肺、腦、肝、腎等器官嚴重功能不全；⑤使用其他手段止痛或使用其他藥物，且尚未經(jīng)過洗脫期以及預(yù)期放療、化療等措施能夠明顯減輕疼痛者；⑥精神疾病患者、孕婦、哺乳期女性；⑦依從性較差，不遵醫(yī)囑用藥，未簽署知情同意書等。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組：患者采用鹽酸羥考酮緩釋片[奧施康定，萌蒂(中國)制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20140313，國藥準(zhǔn)字J20140125]聯(lián)合自擬冰砂止痛酊進行治療。冰砂止痛酊藥物組成：朱砂15 g，硼砂 15 g，枯礬15 g，乳香10 g，沒藥10 g，雄黃20 g，冰片30 g搗碎后置于95%乙醇500 ml，密閉浸泡待用。使用時采用無菌棉簽沾取少量上部澄清液體，輕涂擦于癌性疼痛部位，0.5 ml/cm2，每6小時擦拭1次。鹽酸羥考酮緩釋片：整片吞服，中度癌痛患者(NRS 4～6分)初始劑量為 10 mg/12 h，重度癌痛患者(NRS 7～10分)初始劑量為 20 mg/12 h。使用方法、用藥劑量及調(diào)整均遵照2010 年NCCN成人癌痛臨床實踐指南(中國版)[7]。當(dāng)患者服用鹽酸羥考酮緩釋片后止痛效果不佳，出現(xiàn)爆發(fā)痛，則根據(jù)指南同時采用即釋嗎啡，劑量根據(jù)鹽酸羥考酮緩釋片的劑量及調(diào)整原則進行增減。

1.3.2 對照組：患者給予鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合安慰劑(河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院自制，模擬冰砂止痛酊外觀，將鹽酸小檗堿片溶于氯化鈉注射液，加入相應(yīng)的調(diào)味劑/芳香劑，考慮到試驗藥物中含有冰片，在外擦涂于皮膚后會產(chǎn)生清涼感，故安慰劑中加入對癌痛治療無影響的薄荷揮發(fā)油加以模擬)，鹽酸羥考酮緩釋片的用法用量、給藥劑量及調(diào)整與觀察組一致，安慰劑的外涂方法、用量、用藥頻率與觀察組相同。2組患者均以治療14 d為1個療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)采用NRS 量表進行疼痛程度評分，評分越高提示疼痛越嚴重[7]；(2)比較2組患者治療第1、2周鹽酸羥考酮緩釋片用量及爆發(fā)痛次數(shù)；(3)采用簡易疲乏量表(the brief fatigue inventory，BFI)[8]觀察并比較2組患者治療前后的疲乏狀態(tài)，總分0～10分：無疲乏(0分)，輕度疲乏(1～3 分)，中度疲乏(4～6 分)，重度疲乏(7 ～10 分)；(4)采用日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)評定患者的生活能力及生活質(zhì)量改善情況，該量表包括14個項目，總分14～56分，得分越高提示日常生活能力越差；(5)采用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)的流式細胞儀，采用單克隆抗體免疫熒光法測定T淋巴細胞亞群水平(CD4+、CD8+)，計算CD4+/CD8+比值，具體操作嚴格按照儀器及試劑盒說明書；(6)比較2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO疼痛治療緩解度(pain anesis rate,PAR)分為4 級[9]。完全緩解：治療后完全無痛；部分緩解：治療后疼痛明顯減輕，不影響正常生活，睡眠基本不受干擾；輕度緩解：治療后疼痛減輕，但疼痛感仍明顯，輕度影響睡眠；無效：疼痛無緩解。顯效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+輕度緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組顯效率顯著高于對照組(χ2=4.88，P<0.05)，2組患者總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.54，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=50,例(%)

2.2 2組患者治療后NRS評分及爆發(fā)痛次數(shù) 2組患者NRS評分隨治療時間延長顯著下降(F組內(nèi)=136.58，P<0.05)，觀察組NRS評分下降幅度顯著高于對照組(F交互=6.19，P<0.05)，觀察組NRS整體水平顯著低于對照組(F組間=8.24，P<0.05)。2組患者每周平均爆發(fā)痛次數(shù)隨治療時間延長顯著下降(F組內(nèi)=84.73，P<0.05)，觀察組每周平均爆發(fā)痛次數(shù)下降幅度顯著高于對照組(F交互=5.62，P<0.05)，觀察組每周平均爆發(fā)痛次數(shù)整體水平顯著低于對照組(F組間=7.93，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后NRS評分及爆發(fā)痛次數(shù)

2.3 2組患者治療期間鹽酸羥考酮緩釋片用量 觀察組患者鹽酸羥考酮緩釋片第1周用量和第2周用量顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療期間鹽酸羥考酮緩釋片用量 n=50,mg，M(P25，P75)

2.4 2組患者治療不同時間點BFI和ADL評分比較 2組患者BFI評分隨治療時間延長顯著下降(F組內(nèi)=78.64，P<0.05)，觀察組BFI評分下降幅度顯著高于對照組(F交互=8.64，P<0.05)，觀察組BFI整體水平顯著低于對照組(F組間=10.31，P<0.05)。2組患者ADL評分隨治療時間延長顯著下降(F組內(nèi)=142.57，P<0.05)，觀察組ADL評分下降幅度顯著高于對照組(F交互=11.23，P<0.05)，觀察組ADL評分整體水平顯著低于對照組(F組間=14.68，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療不同時間點BFI和ADL評分比較 n=50,分，

2.5 2組患者治療前后免疫細胞水平 治療后2組患者CD4+，CD8+和CD4+/ CD8+水平組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后免疫細胞水平

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率30.0%，顯著低于對照組的64.0%(χ2=11.60，P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療期間不良反應(yīng)比較 n=50，例

3 討論

癌痛是指癌癥或與癌癥相關(guān)性病變所致的疼痛，研究顯示，約70%的晚期惡性腫瘤患者可出現(xiàn)明顯的疼痛，不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時還可因疼痛釋放的各種應(yīng)激性激素影響全身系統(tǒng)功能而導(dǎo)致病情進一步惡化，影響預(yù)后[10]。目前臨床治療癌痛的標(biāo)準(zhǔn)方案為“三階梯止痛治療”，雖能緩解疼痛，但長期應(yīng)用單一的阿片類藥物治療，往往需要不斷增大藥物劑量，而隨著劑量增加所出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高，甚至出現(xiàn)濫用、成癮、免疫抑制、感覺過敏、精神錯亂、內(nèi)分泌紊亂等問題，給患者造成極大痛苦，較高昂的費用也導(dǎo)致患者經(jīng)濟負擔(dān)較高，生存質(zhì)量受到嚴重的威脅[11]。因此不斷探索能增強止痛藥的療效、降低其不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量的治療癌痛的方法已成為亟待解決的熱點問題。

中醫(yī)理論認為，癌痛病性為正虛標(biāo)實、虛實夾雜。癌痛的病因可分為兩個方面：(1)不通則痛：多由于痰凝、熱毒、氣滯、濕聚、血瘀等積聚于經(jīng)絡(luò)，相互糾結(jié)，致使經(jīng)絡(luò)壅塞，氣血運行不暢，正所謂“不通則痛”[12]；(2)不榮則痛：癌毒內(nèi)郁日久，邪愈盛而正愈虛，導(dǎo)致機體正氣虧損，氣血虧虛，不能濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)、臟腑，日久臟腑功能失調(diào)，從而出現(xiàn)疼痛。因此，治法應(yīng)重在調(diào)理人體陰陽臟腑經(jīng)絡(luò)之氣血，以扶正祛邪，通絡(luò)止痛為根本，以解毒、化痰、祛瘀為關(guān)鍵，從而達到止痛之效。

研究顯示，中藥煎劑內(nèi)服在治療腫瘤患者癌痛的療效并不顯著，尤其當(dāng)患者劇烈疼痛時，內(nèi)服法起效較慢且治療周期較長，而中醫(yī)外治法作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，通過直接作用于患者體表某部位或病變部位而達到治療目的，主要治則以“通絡(luò)止痛”為主，常選用芳香走串、穿透性強的藥物，主要采取透皮吸收迅速起效，從而達到施藥于外而作用于內(nèi)的效果，通過刺激經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽、調(diào)和氣血、調(diào)整臟腑功能，以達到整體治療、全身調(diào)節(jié)及提高機體抗病能力的作用[13]。此外，還有效避免了藥物口服經(jīng)過消化道多環(huán)節(jié)滅活作用以及藥物代謝對肝腎功能的不良影響，具有操作簡便，成本低廉，無成癮性，無明顯不良反應(yīng)、患者易于接受等優(yōu)勢。在常規(guī)使用西藥止痛的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)外治法，對藥物的止痛效果起到一定的加強作用，減少阿片類藥物的劑量。

本課題組根據(jù)臨床實踐的經(jīng)驗，結(jié)合癌痛的發(fā)生發(fā)展的辨證規(guī)律，自擬冰砂止痛酊，由朱砂、硼砂、枯礬、乳香、沒藥、雄黃、冰片等藥物組成，搗碎后置于95%乙醇制成酊劑，具有祛瘀散結(jié)、通絡(luò)鎮(zhèn)痛的功效。在常規(guī)的阿片類藥物鹽酸羥考酮緩釋片的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用冰沙止痛酊，結(jié)果顯示觀察組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，2組患者治療后，NRS評分、爆發(fā)痛次數(shù)、BFI評分及ADL評分均顯著降低，組間比較，觀察組的降低幅度顯著優(yōu)于對照組。此外，觀察組的鹽酸羥考酮緩釋片用量也低于對照組，以上結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，上述結(jié)果提示，在常規(guī)阿片類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用自擬冰砂止痛酊，能夠進一步改善疼痛緩解程度，減少阿片類藥物使用量，改善患者疲乏程度，提高其生活能力和生活質(zhì)量。

免疫學(xué)研究表明，惡性腫瘤患者廣泛存在細胞免疫功能紊亂，目前免疫功能的主要評價指標(biāo)主要包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+[14]。多項研究顯示，患者的免疫功能與機體應(yīng)激反應(yīng)、炎性水平、疼痛有密切聯(lián)系，疼痛可造成患者免疫功能的抑制，而鎮(zhèn)痛能夠緩解患者生理痛苦，上調(diào)CD4+/CD8+細胞比值，減輕因疼痛造成的免疫抑制[15,16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前，組間比較，上述兩項指標(biāo)均顯著高于對照組(P<0.05)，提示冰砂止痛酊能夠改善患者的免疫功能，從而有效減輕由疼痛所導(dǎo)致的免疫抑制。本研究還對治療期間2組不良反應(yīng)情況進行觀察和比較，結(jié)果顯示，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對照組，冰砂止痛酊在減輕阿片類藥物的不良反應(yīng)方面也表現(xiàn)出較明顯的優(yōu)勢。

綜上所述，在常規(guī)阿片類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用自擬冰砂止痛酊外用治療癌性疼痛臨床療效較好，能夠進一步減輕患者疼痛情況及癌性疲乏程度，提高生活能力和質(zhì)量，減少阿片類藥物的用量，從而減輕了口服藥物引起的毒副作用及不適反應(yīng)，并同時改善患者免疫功能，減輕患者痛苦，為癌痛治療提供了新思路。