加強(qiáng)重視腦小血管病認(rèn)知功能評(píng)價(jià)體系的建立

袁俊亮 徐俊 胡文立

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)約占缺血性腦卒中的20%～25%[1]，是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像學(xué)和病理綜合征。根據(jù)2013年神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging,STRIVE)發(fā)表的CSVD研究影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括近期皮質(zhì)下小梗死、假定血管源性的腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)、假定血管源性的腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities,WMHs)、擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space,EPVS)、腦微出血(cerebral microbleed,CMBs)和腦萎縮[2]。CSVD臨床表現(xiàn)多樣化，其主要臨床特征包括認(rèn)知功能損害和癡呆、步態(tài)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙、人格和行為障礙等，增加了老年人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)和致殘性，最終可導(dǎo)致CSVD病人全面日常生活能力下降和死亡的發(fā)生[3]。

1 CSVD病人認(rèn)知功能障礙的表征

CSVD是引起血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)最常見(jiàn)病因之一，其引起的血管性癡呆(vascular dementia,VaD)的比例約占2/3。CSVD存在的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為注意-執(zhí)行功能障礙、信息加工速度減慢、視空間障礙等[4]，而記憶功能受累相對(duì)較輕且再認(rèn)功能相對(duì)保留，這可能與上述功能相關(guān)的前額葉-皮層下環(huán)路受損有關(guān)，CSVD破壞了神經(jīng)元之間、前額葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞之間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。此外，CSVD病人容易出現(xiàn)情感、行為和人格障礙，表現(xiàn)為淡漠、激惹、動(dòng)力缺乏等表現(xiàn)，符合卒中后抑郁表現(xiàn)[5]。

2 當(dāng)前CSVD病人的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)是臨床針對(duì)CSVD人群進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估的必要工具。MMSE和MoCA是最常用的評(píng)價(jià)認(rèn)知功能篩查量表。一項(xiàng)針對(duì)CSVD病人隨訪3年的研究中，研究者根據(jù)核磁上出現(xiàn)靜息性腦梗死(silent brain infarct,SBI)和WMHs定義為CSVD，并進(jìn)行了4項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)包括MMSE、單詞再認(rèn)、數(shù)字符號(hào)代替(Digit Symbol Substitution，DSS)和Stroop色詞測(cè)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)SBI數(shù)量與DSS和Stroop測(cè)評(píng)成績(jī)降低有關(guān)，WMHs僅與DSS有關(guān)，基線期CSVD負(fù)擔(dān)的嚴(yán)重程度與3年后認(rèn)知下降的程度有關(guān)。提示基線期CSVD的嚴(yán)重程度可預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)生認(rèn)知功能障礙的程度[6]。一項(xiàng)大型研究入組了121例LI和WMHs病人并隨訪36個(gè)月，發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能顯著下降，而工作記憶和加工速度下降不顯著[7]。此外，一項(xiàng)全新的針對(duì)CSVD合并VCI的量表，稱為簡(jiǎn)短記憶和執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)(Brief Memory and Executive Test,BMET)[8]，對(duì)執(zhí)行功能和信息加工速度高度敏感，AUC為0.94，明顯優(yōu)于MMSE和MoCA；當(dāng)分界值定為13時(shí)，對(duì)篩查CSVD引起認(rèn)知損害的敏感度為93%，特異度為76%，BMET是篩查CSVD病人認(rèn)知損害的簡(jiǎn)短敏感的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)[9]。

3 重視CSVD總負(fù)擔(dān)與認(rèn)知功能的關(guān)系

CSVD病人的認(rèn)知受損不局限于信息加工處理速度/執(zhí)行功能，可能更大范圍涉及到語(yǔ)言、記憶、注意和視空間結(jié)構(gòu)等功能[10]。不同認(rèn)知域受損可能是由于CSVD不同病灶(如WMHs、LI、腦萎縮)所導(dǎo)致，也有可能是受到其他因素(如年齡相關(guān)認(rèn)知減退、神經(jīng)退行性病理改變等)導(dǎo)致?；?00例LI伴WMHs病人的研究發(fā)現(xiàn)，相比于深部CMBs，腦葉CMBs與多項(xiàng)認(rèn)知功能密切相關(guān)。其中額葉CMBs與注意、信息加工處理速度相關(guān)性較強(qiáng)，顳葉CMBs則與記憶相關(guān)性較強(qiáng)。CSVD不同病灶及病灶分布位置不同，其與認(rèn)知功能相關(guān)性可能存在差異[11]。同時(shí)，不同病灶間(如WMHs與腦萎縮、WMHs與LI)可能也會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。上述研究證實(shí)，除了重視CSVD 單個(gè)病灶存在的效應(yīng)外，還應(yīng)該全面評(píng)估CSVD不同病灶帶來(lái)的總體效應(yīng)。因此，提出了“CSVD總評(píng)分/總負(fù)擔(dān)/總負(fù)荷”指標(biāo)，即將CSVD不同的MRI標(biāo)志物組合成一個(gè)測(cè)量指標(biāo)，以期能對(duì)CSVD帶來(lái)的腦結(jié)構(gòu)和功能損害進(jìn)行整體水平的評(píng)估，尤其是認(rèn)知功能相關(guān)的評(píng)價(jià)。2013年,Huijts等[12]首次提出了一種捕獲CSVD引起的腦損傷的新方法，包括WMHs、無(wú)癥狀性LI、CMBs和EPVS，對(duì)每一個(gè)標(biāo)志物的存在分別評(píng)分，最少0分，最多4分，并發(fā)現(xiàn)多種不同病變同時(shí)存在的病人表現(xiàn)為更嚴(yán)重和更廣泛的認(rèn)知功能障礙，尤其是信息處理速度和總體認(rèn)知功能的下降。Staals等[13]對(duì)680例社區(qū)健康老年人使用不同MRI特征組合形成了1個(gè)總體CSVD評(píng)分，觀察結(jié)果顯示較高的CSVD評(píng)分與老年人的認(rèn)知能力較低相關(guān)。此外，CSVD總負(fù)荷評(píng)分已被發(fā)現(xiàn)與血壓水平[14]、卒中復(fù)發(fā)[15]、運(yùn)動(dòng)癥狀[16]以及認(rèn)知功能[17]均存在較好的相關(guān)性，能夠用于臨床疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)。

4 亟待建立CSVD病人多維度的認(rèn)知評(píng)價(jià)體系

認(rèn)知障礙評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容包括：執(zhí)行功能、語(yǔ)言、視空間以及記憶。信息加工處理速度減慢、注意/執(zhí)行功能障礙被認(rèn)為是CSVD認(rèn)知功能障礙最為突出的臨床特征，相比較而言，其記憶功能和語(yǔ)言功能相對(duì)保留[18]。應(yīng)對(duì)CSVD病人進(jìn)行全面的認(rèn)知功能評(píng)估，包括記憶功能、執(zhí)行/注意功能、語(yǔ)言功能、視空間結(jié)構(gòu)功能、日常生活能力及精神行為等，著重進(jìn)行注意/執(zhí)行功能的評(píng)估[19-20]。

然而，前期基于人群的前瞻性隊(duì)列研究多采取MMSE、MoCA 等認(rèn)知篩查工具，但在診斷認(rèn)知功能障礙方面，這些常規(guī)量表靈敏度不夠，特異性不強(qiáng)，部分量表還可能存在天花板和地板效應(yīng)，有些量表還存在明顯的局限性；同時(shí)CSVD相關(guān)的認(rèn)知障礙多為皮層下結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致的認(rèn)知損害，異質(zhì)性相對(duì)較大，采取單一的量表評(píng)估難以精確反映其認(rèn)知特征。因此，針對(duì)CSVD認(rèn)知表征的描述依賴于系統(tǒng)的多維度認(rèn)知功能評(píng)測(cè)。選擇何種用于評(píng)估CSVD人群認(rèn)知功能的神經(jīng)心理學(xué)工具是目前研究的熱點(diǎn)。

既往大型的CSVD隊(duì)列研究為我們開(kāi)展規(guī)范化的CSVD認(rèn)知評(píng)價(jià)提供了非常有意義的指導(dǎo)工具。首先，腦白質(zhì)疏松和殘疾研究(Leukoaraiosis And Disability，LADIS)為基于11個(gè)歐洲中心的前瞻性研究(n=639,年齡65～84歲)，該研究主要目的是探討老年人WMHs與生活致殘、癡呆、抑郁、尿便障礙、步態(tài)異常等的相關(guān)性，并首次嘗試提出了可能用于多中心CSVD認(rèn)知評(píng)估方案。LADIS 研究采取了斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)(Stroop Color-Word Test,SCWT)、連線實(shí)驗(yàn)(Trial making test,TMT)、血管性癡呆評(píng)估量表-認(rèn)知分量表(VaDAS-Cog)、California詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(Californiaverbal learning test,CVLT)等靈敏的認(rèn)知工具[21-25]。

其次，2006 年開(kāi)展的拉德堡德大學(xué)彌散張量與磁共振成像隊(duì)列(RUN DMC)研究，是一項(xiàng)對(duì)非癡呆CSVD老年人(n=503，50～85歲)的前瞻性隊(duì)列研究，也是基于影像學(xué)上任何程度的WMHs/LI來(lái)進(jìn)行病人招募，所有參與者均接受了T1加權(quán)磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列(T1-MP RAGE)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序(FLAIR)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)掃描和Rey聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試。但其認(rèn)知評(píng)估方案針對(duì)不同認(rèn)知域進(jìn)行了量表的組合[26]。

其次，前瞻性的觀察研究SCANS招募了115例伴有LI和WMHs的認(rèn)知障礙病人，并進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估(如認(rèn)知、冷漠、抑郁、生活質(zhì)量)和多模態(tài)MRI，主要探索癥狀性CSVD病人腦影像學(xué)變化及其與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)CSVD中執(zhí)行功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子是LI數(shù)量和DTI中正常出現(xiàn)腦白質(zhì)的擴(kuò)散率，信息加工速度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為L(zhǎng)I數(shù)量和腦萎縮[27]。

最后，皮質(zhì)下小卒中二級(jí)預(yù)防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes,SPS3)研究是在8個(gè)國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)(n=3000)，2×2的析因設(shè)計(jì)，旨在為減少卒中復(fù)發(fā)、認(rèn)知能力下降和嚴(yán)重血管事件制定策略。主要終點(diǎn)事件是卒中復(fù)發(fā)時(shí)間，并對(duì)每個(gè)干預(yù)措施分別進(jìn)行分析；次要終點(diǎn)事件是認(rèn)知能力下降和主要血管事件。SPS3初步研究結(jié)果表明，在卒中后隨訪5年發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療在較高(130～149 mmHg)和較低(<130 mmHg)的血壓控制水平下均沒(méi)有對(duì)皮層下認(rèn)知功能有顯著改善，近期腔隙性腦卒中病人的認(rèn)知功能不受短期雙重抗PLT治療或血壓降低的影響[28]。

5 量表評(píng)估的注意事項(xiàng)

首先，評(píng)估人員需要接受該量表專業(yè)培訓(xùn)。其次，認(rèn)知評(píng)估需考慮腦血管病本身所導(dǎo)致的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、視聽(tīng)和語(yǔ)言等功能障礙以及譫妄、淡漠等神經(jīng)精神癥狀對(duì)認(rèn)知和日常生活能力的影響，要鑒別出認(rèn)知成分對(duì)功能障礙的貢獻(xiàn)。再次，可以進(jìn)行階段性的認(rèn)知評(píng)定，定期(如每3個(gè)月)進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)估隨訪。此外，注意測(cè)查用的量表要有不同年齡不同文化背景的常模，那種將國(guó)外量表翻譯過(guò)來(lái)直接使用的方法是不恰當(dāng)?shù)?。?yīng)該注意的是每個(gè)相關(guān)功能的檢查應(yīng)該進(jìn)行2～3個(gè)不同的檢測(cè)。許多神經(jīng)心理檢查會(huì)同時(shí)涉及多項(xiàng)認(rèn)知功能，常常只是側(cè)重點(diǎn)不同。建議采用血管性認(rèn)知損害分類共識(shí)研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study,VICCCS)共識(shí)VCI核心認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估中文修訂方案，見(jiàn)表1[29]。

表1 根據(jù)VICCCS共識(shí)VCI核心認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估中文修訂方案

6 小結(jié)及展望

綜上所述，對(duì)CSVD病人的認(rèn)知評(píng)估應(yīng)進(jìn)行完整的神經(jīng)心理評(píng)估，至少評(píng)估注意/執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言和視空間功能等4個(gè)核心認(rèn)知域。CSVD病人存在認(rèn)知功能障礙，當(dāng)前還存在許多懸而未決的問(wèn)題亟待解決。(1)極少數(shù)研究發(fā)現(xiàn),CSVD病人認(rèn)知功能損害并不顯著[30]，CSVD損傷的閾值或者CSVD總負(fù)擔(dān)到什么樣的嚴(yán)重程度會(huì)引起認(rèn)知功能障礙，目前尚無(wú)定論；目前CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)價(jià)體系尚未完全建立(如四分法、六分法等)[13]。(2)CSVD是如何選擇性損害注意-執(zhí)行功能、信息加工速度、記憶和視空間等維度？這些認(rèn)知功能損害與臨床癥狀及長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系是怎么樣的？(3)CSVD亞型中的EPVS與認(rèn)知功能的關(guān)系，目前尚無(wú)明確的定論。(4)上述CSVD潛在的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和腦功能網(wǎng)絡(luò)改變模式與認(rèn)知功能損害的關(guān)系目前也尚不清楚。(5)目前中國(guó) CSVD研究領(lǐng)域尚缺乏一些標(biāo)準(zhǔn)化的成套認(rèn)知評(píng)估方案。因此，在注意、記憶、執(zhí)行功能、信息加工處理速度、語(yǔ)言、視空間功能與情緒等不同認(rèn)知域選擇一些量表進(jìn)行整合，形成一套中國(guó)CSVD多維度多層次的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估方案迫在眉睫，也亟待建立一套適合中國(guó)人群的CSVD認(rèn)知評(píng)價(jià)體系和VCI防控網(wǎng)絡(luò)。