肝硬化并食管胃靜脈曲張二級(jí)預(yù)防胃鏡復(fù)查必要性及依從性的臨床研究

佘倩，陳明鍇，肖勇，張琎，劉小嬌，鄔海燕

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化失代償期門靜脈高壓常見和兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，30 多年前EGVB 短期病死率約為40.0%～50.0%，再出血率超過30.0%[1]。近年來，由于早期血管升壓藥物、預(yù)防性抗生素的使用、急診內(nèi)鏡、介入及一般支持治療和危重癥護(hù)理的改善[2]，EGVB 止血成功率、5 d 再出血率、6 周死亡率較前好轉(zhuǎn)，但止血成功后未經(jīng)二級(jí)預(yù)防的患者，1年再出血率高達(dá)60.0%，病死率達(dá)33.0%[3]。指南[3-6]推薦非選擇性β 受體阻滯劑（non-selective beta blockers，NSBBs）聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)二級(jí)預(yù)防EGVB。

根除曲張靜脈可明顯降低靜脈曲張?jiān)俪鲅屎驮僮≡褐委熉蔥7]，NSBBs 服藥受限或血流動(dòng)力學(xué)無應(yīng)答時(shí)，胃鏡檢查為內(nèi)鏡下序貫治療提供參考，眾多指南均推薦止血成功后定期內(nèi)鏡隨訪及跟蹤治療[3-6]。然而，臨床實(shí)踐中反復(fù)出現(xiàn)EGVB 的患者并不少見。為深入了解肝硬化食管胃靜脈曲張（esophageal gastric varices，EGV）患者二級(jí)預(yù)防內(nèi)鏡序貫治療和隨訪期間胃鏡復(fù)查的必要性及依從性，尋找限制靜脈曲張出血后胃鏡復(fù)查依從性的影響因素，更好地指導(dǎo)臨床隨訪和治療，本研究比較EGVB 與EGV 內(nèi)鏡下序貫治療住院患者的臨床資料?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月-2019年6月以嘔血、黑便和便血首診武漢大學(xué)人民醫(yī)院且內(nèi)鏡證實(shí)為EGVB并行內(nèi)鏡下止血治療的患者77 例為觀察組，肝硬化并EGV 內(nèi)鏡下序貫治療的患者69 例為對(duì)照組。肝硬化診斷經(jīng)肝穿刺活檢或影像學(xué)等檢查明確，所有患者經(jīng)內(nèi)鏡、門靜脈CT 血管成像（computed tomography angiography，CTA）和腹部CT 等檢查，提示合并EGV并至少有一次EGVB 病史。排除合并肝癌、肝功能衰竭或其他消化道惡性腫瘤患者、排除合并嚴(yán)重心肺腎臟疾病及病例資料不完整患者。

1.2 研究方法

比較兩組患者術(shù)前血液生化檢查指標(biāo)、肝功能Child-Pugh 分級(jí)、終末期肝病模型（terminal for endstage liver disease，MELD）評(píng)分、住院期間是否入住重癥監(jiān)護(hù)室、是否輸血治療、是否行急診內(nèi)鏡下治療、內(nèi)鏡治療成功率、術(shù)后5 d（再）出血率、在院死亡率、住院天數(shù)和住院期間并發(fā)癥/合并癥，并對(duì)兩組隨訪期間（此次入院與前次EGVB/EGV 序貫治療的時(shí)間區(qū)間）胃鏡復(fù)查依從性及其影響因素進(jìn)行回顧性 分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q25，Q75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院癥狀、術(shù)前血液生化檢查指標(biāo)、肝功能Child-Pugh 分級(jí)和MELD 評(píng)分比較

觀察組（n=77）以嘔血首診入院22 例，黑便首診入院29 例，便血首診入院2 例，嘔血+黑便首診入院24 例；對(duì)照組（n=69）均為內(nèi)鏡下序貫治療。兩組患者脾臟手術(shù)史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比（neutrophil，Neu）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、血尿素氮（urea nitrogen，UREA）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、肝功 能Child-Pugh（B 級(jí)+C 級(jí)）比例和MELD 評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血細(xì)胞比容（haematocrit，HCT）、白蛋白（albumin，ALB）和纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血肌酐值（creatinine，Cr）和部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1和2。

2.2 兩組患者內(nèi)鏡治療前、中和后情況比較

觀察組入住重癥監(jiān)護(hù)室45 例（58.4%），對(duì)照組0 例；觀察組接受輸血治療54 例（70.1%），對(duì)照組4 例（5.8%）；觀察組入院24 h 內(nèi)急診內(nèi)鏡下治療37 例（48.1%），對(duì)照組0 例，均為擇期手術(shù)；觀察組術(shù)后平均住院天數(shù)（8.55±4.27）d，對(duì)照組（6.41± 2.23）d，觀察組總住院天數(shù)（11.29±4.31）d，對(duì)照組（9.96±2.79）d。觀察組入住重癥監(jiān)護(hù)室需求、輸血需求、內(nèi)鏡下治療急切程度、術(shù)后住院天數(shù)和總住院天數(shù)明顯多于對(duì)照組（P＜0.05）。住院期間觀察組并發(fā)癥/合并癥發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者在院死亡率均為0.0%，兩組患者內(nèi)鏡治療成功率和5 d（再）出血率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 肝硬化并EGV 患者二級(jí)預(yù)防隨訪期間胃鏡復(fù)查依從性及其影響因素

觀察組（n=77 例）發(fā)作EGVB 與前次EGVB/EGV 內(nèi)鏡下序貫治療期間，有胃鏡復(fù)查史13 例（16.9%）；未行胃鏡復(fù)查的64 例，其中超過半年未行胃鏡復(fù)查38 例（59.4%），超過1年未行胃鏡復(fù)查29例（45.3%）。對(duì)照組（n=69）EGV 內(nèi)鏡下序貫治療與前次EGVB/EGV 內(nèi)鏡下序貫治療期間有胃鏡復(fù)查史41 例（59.4%）；未行胃鏡復(fù)查的28 例，其中超過半年未行胃鏡復(fù)查4 例（14.3%），超過1年未行胃鏡復(fù)查2 例（7.1%）。隨訪期間，對(duì)照組胃鏡復(fù)查依從性明顯高于觀察組（59.4%和16.9%，P＜0.05）。有EGV 內(nèi)鏡下序貫治療史患者隨訪期間胃鏡復(fù)查依從性更高（P＜0.05），年齡、性別、肝硬化病因、居住地址、醫(yī)保類型和既往EGVB 次數(shù)不影響隨訪期間胃鏡復(fù)查依從性（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組患者術(shù)前血常規(guī)和肝功能比較Table 1 Comparison of preoperative blood routine and liver function between the two groups

表2 兩組患者術(shù)前腎功能、凝血功能、肝功能Child-Pugh 分級(jí)和MELD 評(píng)分比較Table 2 Comparison of preoperative renal function,coagulation function,Child-Pugh grade of liver function and MELD score between the two groups

表3 兩組患者內(nèi)鏡治療前、中和后的特征比較Table 3 Comparison of characteristics before,during and after endoscopic treatment between the two groups

表4 肝硬化并EGV 患者胃鏡復(fù)查依從性的影響因素分析Table 4 Analysis of the factors influencing the compliance of gastroscopy in patients with liver cirrhosis and EGV

3 討論

EGVB 屬臨床急危重癥，具有起病急、病情重、病死率高和止血后再出血率高等特點(diǎn)，盡管近年來急性EGVB 治療方面有了一定的進(jìn)展，6 周死亡率仍高達(dá)16.0%～23.0%[8]。有效控制急性EGVB、預(yù)防止血后再出血及改善肝臟功能儲(chǔ)備十分重要。

本研究顯示，觀察組WBC 和Neu 明顯高于對(duì)照組，Hb 和HCT 明顯低于對(duì)照組，分析原因可能與EGVB 發(fā)作時(shí)急性失血、失血性貧血、機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)。本研究中，觀察組UREA 明顯高于對(duì)照組，分析原因與EGVB 急性失血、血液蛋白質(zhì)消化產(chǎn)物被腸道吸收或循環(huán)血量不足導(dǎo)致腎前性或腎性氮質(zhì)血癥有關(guān)。肝臟是機(jī)體重要臟器，參與ALB、膽紅素和凝血因子等多種物質(zhì)代謝。肝功能Child-Pugh 分級(jí)、MELD 評(píng)分廣泛用于評(píng)估肝功能障礙嚴(yán)重程度，并可以預(yù)測(cè)急性EGVB 患者再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。FORTUNE 等[8]研究中，Child-Pugh A 級(jí)預(yù)測(cè)6 周死亡率小于10.0%，Child-Pugh B 級(jí)預(yù)測(cè)6 周死亡率10.0%～30.0%，Child-Pugh C 級(jí)預(yù)測(cè)6 周死亡率大于33.0%。D’AMICO 等[9]研究指出，出血嚴(yán)重程度、肝功能障礙是5 d 治療失敗率和6 周死亡率最重要的預(yù)測(cè)因子。本研究中，EGVB 組ALB、FIB 明顯低于EGV 序貫治療組，而TBil、PT、INR、肝功能Child-Pugh 分級(jí)（B 級(jí)+C 級(jí)）比例及MELD 評(píng)分明顯高于EGV 序貫治療組。相較EGV 內(nèi)鏡下序貫治療，EGVB 急性發(fā)作使得肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)一步惡化，且具有更高的再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

肝硬化失代償期合并多種并發(fā)癥，給患者家庭及社會(huì)帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究[10]報(bào)道，肝硬化在主要疾病中經(jīng)濟(jì)成本排名第八。一項(xiàng)關(guān)于美國食管靜脈曲張住院患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的回顧性隊(duì)列研究顯示，食管靜脈曲張出血患者平均住院費(fèi)用為15 202 美元，明顯高于食管靜脈曲張未出血住院患者（P＜0.01）[11]。EGVB 病情兇險(xiǎn)、疾病變化快，而基礎(chǔ)設(shè)施完備、重要搶救設(shè)施齊全的重癥監(jiān)護(hù)病房能為患者提供更高級(jí)的生命支持，有指南[4]推薦急性靜脈曲張出血患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房或其他監(jiān)護(hù)良好的單位。本研究中，觀察組58.4%患者住院期間入住/中轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室，入住重癥監(jiān)護(hù)病房需求明顯高于對(duì)照組，而重癥監(jiān)護(hù)病房每天花費(fèi)明顯高于普通病房。EGVB 患者出血量大，時(shí)常合并失血性貧血、失血性休克，指南推薦[5]血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者進(jìn)行限制性輸血，控制Hb 在70～80 g/L。本研究中，觀察組41.6%患者入院Hb低于70 g/L，70.1%患者因貧血、血小板減少、凝血功能障礙接受輸血治療，輸血治療需求明顯高于對(duì)照組；觀察組術(shù)后住院天數(shù)、總住院天數(shù)均明顯長于對(duì)照組。因此，避免急性EGVB 事件發(fā)生，可緩解患者家庭醫(yī)療支出及醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，急性EGVB 最佳內(nèi)鏡治療時(shí)間不明確。有一項(xiàng)回顧性研究[12]顯示，延遲內(nèi)鏡檢查超過15 h 是肝硬化急性靜脈曲張出血患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)回顧性研究[13]指出，急性EGVB 患者若沒有接受緊急內(nèi)鏡檢查（入院后24 h 內(nèi)），死亡率由8.3%上升到15.3%。HUH 等[14]報(bào)道，中低?；颊撸∕ELD＜17 分）行緊急內(nèi)鏡檢查，6 周再出血率和死亡率方面無受益。臨床實(shí)踐中，內(nèi)鏡檢查時(shí)機(jī)取決于內(nèi)鏡醫(yī)師的判斷力、患者意愿和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)等因素，這與當(dāng)前指南不一致[4]。本研究中，觀察組48.1%的患者入院24 h 內(nèi)行急診內(nèi)鏡下止血治療，其中6 h 內(nèi)、6～12 h 和12～24 h 急診內(nèi)鏡下止血治療分別為28.6%、14.3%和5.2%；對(duì)照組均為擇期手術(shù)，觀察組內(nèi)鏡下治療急切程度明顯高于對(duì)照組。當(dāng)前，EGVB 內(nèi)鏡下治療技術(shù)在全國地級(jí)市醫(yī)院逐漸普及且規(guī)范化，但內(nèi)鏡醫(yī)師治療水平不一，并非所有醫(yī)院都具備急診內(nèi)鏡止血能力。本研究兩組內(nèi)鏡下治療成功率和術(shù)后5 d（再）出血率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在院死亡率均為0.0%，EGVB 治療失敗率、5 d 再出血率低于相關(guān)文獻(xiàn)[9，15]報(bào)道，分析原因可能與兩組患者內(nèi)鏡下治療均由本院高年資醫(yī)師完成、內(nèi)鏡治療后嚴(yán)格參照指南預(yù)防性使用抗生素及血管收縮藥物和擁有較為豐富的護(hù)理經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。觀察組部分患者因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重等因素自行離院，出院后生存情況未能追蹤，長期隨訪兩組內(nèi)鏡治療術(shù)后生存情況可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組住院期間發(fā)熱、腹水、電解質(zhì)代謝紊亂和凝血功能障礙發(fā)生率更高。

胃鏡是評(píng)估EGV 和EGVB 的重要方法，通過對(duì)曲張靜脈位置、直徑、危險(xiǎn)因素等分析，可以為曲張靜脈序貫治療提供指導(dǎo)[6，16]。盡管當(dāng)前曲張靜脈套扎間隔和套扎頻次并不明確，指南[3，5]均推薦根除曲張靜脈并終身內(nèi)鏡隨訪，任何復(fù)發(fā)性靜脈曲張均予以根除治療。但臨床實(shí)踐中遵循指南定期復(fù)查胃鏡根除曲張靜脈并不常見。EVERETT 等[7]納入99 例患者，隨訪期間66.0%未完成靜脈曲張閉塞，而堅(jiān)持內(nèi)鏡下監(jiān)測(cè)的患者更少，其中醫(yī)保類型是二級(jí)預(yù)防胃鏡復(fù)查依從性的影響因素。本研究納入患者146 例，均有EGVB 病史，結(jié)果顯示，二級(jí)預(yù)防隨訪期間僅37.0%有胃鏡復(fù)查史，28.8%超過半年未復(fù)查胃鏡，21.2%超過1年未復(fù)查胃鏡，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，有EGV 序貫治療史患者隨訪期間胃鏡復(fù)查依從性更高，原因可能與患者及其家屬親身體會(huì)曲張靜脈擇期內(nèi)鏡下序貫治療較急性EGVB 并發(fā)癥更少、住院時(shí)間更短、恢復(fù)更快和住院費(fèi)用更低相關(guān)。此外，18.2%患者EGVB 發(fā)作前進(jìn)食粗糙/刺激性食物或飲酒，均為EGVB 發(fā)病常見誘因。

每年靜脈曲張出血發(fā)生率為10.0%～15.0%，取決于肝臟疾病嚴(yán)重程度、曲張靜脈大小及有無紅色征等因素[3]，根除曲張靜脈可降低再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究從血生化指標(biāo)、肝臟儲(chǔ)備功能、住院期間合并癥/并發(fā)癥、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)等角度比較EGVB與EGV 序貫治療，結(jié)果提示，相較EGVB，EGV 內(nèi)鏡下序貫治療肝臟儲(chǔ)備功能惡化不明顯、并發(fā)癥/合并癥發(fā)生率更低、住院時(shí)間更短、花費(fèi)更低，能減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。肝硬化并EGV 患者二級(jí)預(yù)防隨訪期間胃鏡復(fù)查十分必要，但EGVB 患者隨訪期間遵循指南復(fù)查胃鏡的依從性并不高。因此，不斷改進(jìn)、規(guī)范EGVB治療、同時(shí)加強(qiáng)患者宣教、提高隨訪期間胃鏡復(fù)查必要性認(rèn)識(shí)及胃鏡復(fù)查依從性十分重要，是臨床醫(yī)生的工作重點(diǎn)。