經(jīng)基因診斷的周圍神經(jīng)病樣肯尼迪病1例報告

方招弟，李志剛，徐武華，張君臣，鐘水生

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)是一種臨床罕見的X連鎖隱性遺傳性神經(jīng)元變性疾病。在既往的文獻(xiàn)中，因神經(jīng)損傷主要累及脊髓和延髓下運(yùn)動神經(jīng)元，故又被稱為脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)[1]。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)發(fā)現(xiàn)以非下運(yùn)動神經(jīng)元受損為首發(fā)或主要臨床癥狀的個案[2～4]，但鮮有周圍神經(jīng)病樣型報道。今提供1例我科近期確診的該型個案匯報如下。

1 臨床資料

患者，男，53歲，廣州市郊區(qū)農(nóng)民。因進(jìn)行性四肢乏力10 y，伴言語含糊、嗆咳、行走不穩(wěn)5 y于2019年12月4日入院?；颊哂?0 y前首先出現(xiàn)進(jìn)行性加重的雙下肢乏力，突出表現(xiàn)為長距離步行和下蹲起身吃力，但否認(rèn)有間歇性跛行、大小便控制困難以及步行不穩(wěn)等癥狀。隨后出現(xiàn)雙手持重物費(fèi)力，無法勝任日常田間勞作和基本家務(wù)，同時伴隨四肢、軀干和面頰等部位肌肉的逐漸萎縮、不斷加頻的無痛性肌跳以及無腫脹感和觸痛的雙乳增大。近5 y漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)，需小心翼翼，并經(jīng)?？绰访?，同時伴有吐詞不清、飲水嗆咳、咀嚼無力、食道梗阻感和醉酒樣頭暈等癥狀。

患者已婚，育2子，體健，否認(rèn)家族中有類似癥狀患者。體格檢查：血壓136/80 mmHg，神志清楚，對答切題，構(gòu)音不清，高級神經(jīng)功能檢查正常。雙側(cè)眼裂、額紋和鼻唇溝對稱。雙側(cè)咽反射完全消失，伸舌居中，舌緣略呈齒狀并可見明顯的舌肌纖顫。肩胛、軀干及四肢和面部，尤其是大小魚際肌、掌指骨間肌可見明顯的肌萎縮(見圖1A～D)，肌固有反射減弱，肌張力大致正常，近端肌力IV級，遠(yuǎn)端肌力V-級。四肢腱反射減弱，上下肢錐體束征陰性。雙手意向性震顫，步態(tài)不穩(wěn)，走直線不能，Romberg征：睜眼(-)閉眼(+)，加強(qiáng)征(+)。痛覺、溫度覺、震動覺、位置覺均減退。明顯的乳房發(fā)育(見圖1E)，但體毛分布及外生殖器未見異常。

圖1 患者肌萎縮、乳房發(fā)育情況(A～E)

輔助檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、空腹和餐后血糖、血脂、甲狀腺功能、各種炎癥、腫瘤和傳染病指標(biāo)以及心電圖、全腹部彩超和胸片均未見明顯異常。肌酸激酶升高(637.7U/L，正常參考值50～310U/L)，但肌酸激酶同工酶正常。性激素五項(xiàng)：促黃體生成素9.17 IU/L(參考值1.7～8.6 IU/L)，垂體催乳素14.69 μg/L(參考值4.04～15.2 μg/L)，促卵泡生成素7.29 IU/L(參考值1.5～12.4 IU/L)，雌二醇117.50 pmol/L(參考值94.8～223 pmol/L)，睪酮7.82 μg/L(參考值1.93～7.40 μg/L)。頭顱MR和MRA無明顯異常發(fā)現(xiàn)，頸腰椎MR提示頸 3/4、頸 4/5、腰 3/4、腰 4/5 椎間盤輕度膨出。

神經(jīng)電生理檢查結(jié)果：肌電圖：(1)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)：左上肢尺神經(jīng)，右側(cè)正中神經(jīng) DL延長，CMAP降低；雙下肢腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)MCV減慢，DL延長，CMAP降低；2)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)：雙側(cè)正中神經(jīng)、左側(cè)尺神經(jīng)SCV減慢，SNAP 降低；右尺神經(jīng)SNAP未測出，左側(cè)腓淺神經(jīng)SNAP降低，腓腸神經(jīng)SCV減慢，SNAP 降低；右側(cè)腓淺神經(jīng)，腓腸神經(jīng)均未測出；(3) 神經(jīng)電圖：左下肢脛神經(jīng)、左側(cè)正中神經(jīng)F波、H反射潛伏時延長，右下肢脛神經(jīng)、右側(cè)正中神經(jīng)F波未測出；(4)針極肌電圖：右側(cè)斜方肌、左側(cè)胸鎖乳突肌、雙側(cè)拇短展肌、左側(cè)骨間肌、左側(cè)肱二頭肌、雙下肢脛前肌、腓腸肌有少量纖顫、正尖電位，MUP 增寬，募集降低。

基因檢測：雄激素受體(AR)基因第1外顯子中的三核苷酸(CAG)重復(fù)序數(shù)為50次，屬于全突變范圍(見圖2)。

圖2 患者血樣本雄激素受體基因第 1 外顯子中 CAG 重復(fù)序列數(shù)為50

治療：患者因個人原因未接受抗雄激素治療，僅接受一周的神經(jīng)營養(yǎng)類藥物及對癥治療，癥狀未見明顯變化。

2 討 論

本例患者的臨床存在以下特征：(1)緩慢起病，進(jìn)行性加重；(2)癥征主要累及肌肉運(yùn)動和感覺系統(tǒng)，且肌萎縮明顯；(3)肌電圖檢查提示廣泛的運(yùn)動和感覺神經(jīng)受損；(4)明顯的男性乳房發(fā)育。結(jié)合其高達(dá)50次的AR基因第1外顯子CAG重復(fù)次數(shù)，符合2011年修訂的KD確診標(biāo)準(zhǔn)[5]。

本例患者的肌無力發(fā)展模式與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的絕大多數(shù)KD患者一樣，自下往上，逐步發(fā)展至舌面部，就診時雖四肢肌肉萎縮明顯，仍能保持一定的機(jī)動性[6]。值得注意的是，近年來陸續(xù)出現(xiàn)缺乏明顯肌無力和肌萎縮征的非經(jīng)典個案，如以手顫[7]、延髓肌無力[8]、肌痛[9]、肢體感覺異常[10]、乳房發(fā)育[11]或性功能障礙[8]等為首發(fā)癥狀者。值得一提的是，本例患者臨床上肌萎縮、肌束震顫遠(yuǎn)較無力癥狀更為明顯，且伴隨著肌固有反射、腱反射、深淺感覺的減弱，而其肌電圖檢查并未發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的下運(yùn)動神經(jīng)元受損征象，強(qiáng)烈提示其神經(jīng)損傷部位為周圍神經(jīng)。

KD的發(fā)病機(jī)制迄今未明。在以下幾種可能的機(jī)制：(1) 配體依賴的AR毒性作用；(2)線粒體功能損傷所致氧化應(yīng)激；(3)自噬性改變；(4)AR激活功能區(qū)域-2調(diào)節(jié)功能受損等[12]中更多指向第一種機(jī)制：轉(zhuǎn)基因KD模型雄性小鼠能成功復(fù)制出KD樣臨床癥狀，并在體內(nèi)檢出大量的突變AR蛋白，而接受藥物抗雄激素治療或者閹割后，其臨床癥狀可被糾正[13]，這與臨床上廣泛觀察到的男性患者居多以及AR突變基因女性攜帶者多無明顯癥狀的現(xiàn)象相符。鑒于AR廣泛分布于全身各個臟器，結(jié)合近期文獻(xiàn)報道的多樣性病理損傷，本病例進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)：KD很可能不是一種傳統(tǒng)意義上的單純下運(yùn)動神經(jīng)元變性疾病，更可能是一種多系統(tǒng)受累的全身性疾病[14，15]。目前尚不清楚CAG重復(fù)序列數(shù)目與臨床之間的關(guān)聯(lián)。較為肯定的是，CAG重復(fù)序列數(shù)目與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，即重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病年齡越早。而重復(fù)次數(shù)與臨床癥狀和病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系尚存爭議，國外學(xué)者更傾向于正相關(guān)聯(lián)[15]，而國內(nèi)學(xué)者則多持無關(guān)論[16，17]。目前我們尚不清楚該患者癥狀的未來走向，但從其現(xiàn)有的臨床表象來看，不排除進(jìn)一步發(fā)展出下運(yùn)動神經(jīng)元受損的可能，有待于后期的隨訪加以證實(shí)。

目前KD尚無有效的治療方法，重點(diǎn)在于并發(fā)癥的預(yù)防，抗雄激素藥物治療亮丙瑞林在2期臨床試驗(yàn)中已取得部分成效[13]，而基因治療[18]及肌肉導(dǎo)向療法[6]被視為潛在有效的治療選項(xiàng)。