半夏瀉心湯加減治療小兒幽門螺桿菌相關(guān)性胃病的療效評(píng)價(jià)＊

易惺錢，樂毅敏，何 凌，王 立，王艷萍，陳曉凡

（1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院 南昌 330004；3. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脾胃科 南昌 330019）

幽門螺桿菌（Helicobator Pylori，Hp）是一種定植于胃黏膜上皮細(xì)胞的需氧的革蘭陰性桿菌，人群普遍易感，而兒童是最高危人群[1]，在某些發(fā)展中國家兒童期感染率高達(dá)八成以上[2]。中國兒童Hp 感染率為25%-64.39%[3]，并呈小幅度遞增趨勢(shì)。有研究表明，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、再發(fā)性腹痛、胃癌及胃黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤等疾病[4-5]密切相關(guān)，并可導(dǎo)致多種胃腸外疾患。成人Hp 相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生與兒童時(shí)期感染Hp 密切相關(guān)，臨床研究顯示，三分之二的成年人在10 歲之前就感染了Hp[6]，且感染后很少被自然清除，對(duì)患兒的免疫與生長發(fā)育均造成較大的不良影響[7]，因此，兒童時(shí)期開始對(duì)Hp 感染進(jìn)行早期診斷和治療，防治結(jié)合是減少和降低相關(guān)疾病發(fā)病率的關(guān)鍵[2]。目前，國際指南和共識(shí)中推薦有根除指征的患兒,采用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合2 種抗生素的三聯(lián)或四聯(lián)療法進(jìn)行Hp 根除治療，但由于兒童用藥的特殊性及西藥的不良反應(yīng)、耐藥等問題，大大降低了患兒及家長的依存性及Hp的根除率。尋找Hp根除率高、安全性大、復(fù)發(fā)率低、服藥時(shí)間短且有效的小兒Hp根治方案是目前迫切需要解決的問題。

Hp感染相關(guān)性疾病歸屬于中醫(yī)“胃脹”“胃痛”“痞滿”等范疇[4],小兒“脾常不足”加上喂養(yǎng)不當(dāng)，易損傷脾胃，脾胃虛弱，納運(yùn)失職，濕熱內(nèi)生；素體脾虛，Hp乘虛而入，加重脾胃損傷，脾胃虛弱與外感Hp 相合，濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣機(jī)不暢、血行瘀滯終呈濕熱、氣滯、血瘀等病理狀態(tài)，如此反復(fù)，故臨床上Hp 感染所致的小兒脾胃疾病以濕熱證最為常見[8]，治以清熱化濕、和胃健脾、行氣止痛，方多采用半夏瀉心湯加減；劉余[9]、門凱龍[10]等通過對(duì)國內(nèi)外發(fā)表的半夏瀉心湯治療成人Hp 相關(guān)性胃炎的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出，該方治療Hp 相關(guān)性胃炎的臨床療效，比單獨(dú)服用西藥效果更佳，但受原始研究的影響，此結(jié)論仍需更多隨機(jī)試驗(yàn)研究加以驗(yàn)證。目前，尚缺乏對(duì)該方治療小兒Hp 相關(guān)性胃病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，故本研究通過采用Meta 分析的方法，評(píng)價(jià)此方與以抗生素為主的三聯(lián)、四聯(lián)療法比較的療效與安全性，以期為中醫(yī)藥辨證論治小兒Hp 相關(guān)性疾病提供循證依據(jù)，并為抗Hp 的食療方的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法，文獻(xiàn)為中文、英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究經(jīng)13C、14C 尿素呼氣試驗(yàn)陽性和或胃黏膜組織切片染色、快速尿素酶試驗(yàn)陽性確定Hp 感染的兒童（0-14 歲），性別不限，臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、惡心、嘔吐、腹脹、噯氣、納差等。

1.1.3 干預(yù)措施

本研究干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為半夏瀉心湯加減或聯(lián)合常規(guī)西藥，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，如三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)：①總體療效：痊愈：癥狀積分為0，或伴血清Hp 轉(zhuǎn)陰，胃鏡或鋇餐檢查顯示炎癥消失或明顯好轉(zhuǎn)。顯效：癥狀積分為1-2 分，伴或不伴血清Hp 轉(zhuǎn)陰，胃鏡或鋇餐檢查顯示基本消失或好轉(zhuǎn)。有效：癥狀積分3-4 分，伴或不伴血清Hp 轉(zhuǎn)陰，胃鏡或鋇餐檢查顯示炎癥大部分消失。無效：癥狀積分5-6分，血清Hp 未轉(zhuǎn)陰，胃鏡或鋇餐檢查顯示炎癥未消失或加重；臨床癥狀評(píng)分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年5月第一版）；②Hp 感染情況；③藥物副作用等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、無Hp 感染的相關(guān)性消化系統(tǒng)疾?。虎谥?、英文文獻(xiàn)以外文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)報(bào)告不全或不可信。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，搜集各數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2019年4月發(fā)表的半夏瀉心湯治療兒童幽門螺桿菌相關(guān)性疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，同時(shí)參考納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以擴(kuò)充文獻(xiàn)量。中文檢索詞包括：半夏瀉心湯、幽門螺桿菌（胃幽門螺旋桿菌、HP、Hp）；英 文 檢 索 詞 包 括“banxia xiexin decoction”“Helicobacter pylori”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選已確定研究的標(biāo)題和摘要，閱讀全文后確定納入文獻(xiàn)，如遇分歧，由第三位研究者協(xié)商解決；提取納入文獻(xiàn)研究的基本情況、樣本量、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、主要結(jié)局指標(biāo)及測(cè)量值等相關(guān)數(shù)據(jù)。如遇不確定數(shù)據(jù)，通過Email、電話聯(lián)系原始研究作者獲取。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究者參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，對(duì)納入研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，如是否考慮分配隱藏、是否采用盲法、是否存在不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、是否選擇性報(bào)告和其他因素等。“是”表明存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，“否”表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，“不清楚”表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用RevMan 5.3.5軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。計(jì)算資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI，二分類變量結(jié)果采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間。采用X2檢驗(yàn)分析納入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，同質(zhì)性好的研究（P＞0.10，I2＜50%）Meta 分析采用固定效應(yīng)模型；如有異質(zhì)性（P≤0.10）先分析異質(zhì)性來源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析合并統(tǒng)計(jì)量，若各研究間無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，謹(jǐn)慎解釋結(jié)果和可能導(dǎo)致此結(jié)果出現(xiàn)的原因。不能進(jìn)行Meta分析的納入數(shù)據(jù)則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究共檢出537篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要和全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最后納入7 篇RCTs[9-15]，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)684 例Hp 感染患兒，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征表

納入研究基本特征表：本研究納入的7[11-17]篇文獻(xiàn)中，樣本量在60-120 之間，患兒平均年齡在2-14 歲之間，治療療程為28 天左右，單個(gè)研究內(nèi)試驗(yàn)組與對(duì)照組患兒在年齡、性別、療程等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)措施方面僅一篇文獻(xiàn)[11]單用半夏瀉心湯加減治療，其余均為半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療，表1總結(jié)歸納了每個(gè)研究的特點(diǎn)。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究納入的7個(gè)研究中，1篇[11]文獻(xiàn)用的是隨機(jī)數(shù)字表，2 篇[12,16]文獻(xiàn)用的是隨機(jī)排列表和簡單隨機(jī)，其余4 篇僅有隨機(jī)字樣，未報(bào)告具體的隨機(jī)方法，1 篇文獻(xiàn)[16]報(bào)告了單盲（具體不詳），其余未提及分配隱藏、是否采用盲法，無失訪的研究報(bào)告，無選擇性的報(bào)告等其他的偏倚風(fēng)險(xiǎn)來源，具體質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

6 篇[11,13-17]文獻(xiàn)對(duì)臨床有效率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中1篇[11]是單用半夏瀉心湯與西藥對(duì)比，564 例患兒，Meta分析結(jié)果顯示，西藥配合半夏瀉心湯能改善患兒的消化道癥狀[OR = 4.75，95%CI（2.36，9.55），P＜0.0001]，臨床療效優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖3）。

2.4.2 臨床治愈率

6 篇[11,13-17]文獻(xiàn)對(duì)臨床治愈即癥狀消失或評(píng)分為0，胃鏡或鋇餐檢查進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示與西藥組相比，聯(lián)合半夏瀉心湯加減治療治愈臨床癥狀，胃鏡顯示炎癥消失或好轉(zhuǎn)明顯等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.80，95%CI（1.90，4.13），P＜0.00001]（見圖4）。

2.4.3 Hp根除率

本研究共納入6個(gè)研究[11-15,17]，異質(zhì)性分析顯示[P= 0.005，I2= 70%]因研究異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，半夏瀉心湯聯(lián)合西藥可提高患兒Hp 根除率[OR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P= 0.04]見圖5，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.4 安全性評(píng)價(jià)

藥物不良反應(yīng)是小兒使用中藥時(shí)的一個(gè)關(guān)鍵問題，此次研究中僅3 篇[12,15-16]文獻(xiàn)報(bào)道了患兒出現(xiàn)口苦、腹瀉(痛)、頭暈、輕度惡心、便秘等不良反應(yīng)，其他研究均未提及。26 例患兒中觀察組11 例，對(duì)照組15例，[OR = 0.71，95% CI（0.31，1.61），P= 0.41]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但大部分臨床醫(yī)生認(rèn)為，治療時(shí)加用半夏瀉心湯不會(huì)增加患兒不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3 半夏瀉心湯+西藥vs西藥癥狀改善有效率

圖4 半夏瀉心湯+西藥vs西藥治愈率

圖5 半夏瀉心湯+西藥vs西藥Hp根除率

3 討論

Hp 感染是全球最常見的慢性感染，而小兒是受Hp影響最危險(xiǎn)的人群，感染后很難自發(fā)清除而致終身感染。越來越多的研究表明，由于小兒抵抗力差、胃黏膜保護(hù)屏障弱，加之喂養(yǎng)及生活習(xí)慣不當(dāng)易感染Hp。感染后可成“無癥狀攜帶者”，也可能會(huì)引發(fā)胃炎、潰瘍及其他消化系統(tǒng)疾病，還可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)缺鐵性貧血、過敏性紫癜等，雖然發(fā)生嚴(yán)重疾病的概率較成人低，但因?yàn)楦腥竞笮韪委煏r(shí)可供選擇的藥物種類少，不良反應(yīng)耐受力低等，對(duì)兒童的生長發(fā)育和生活質(zhì)量有一定影響。目前，最新的有關(guān)兒童Hp感染診治指南和共識(shí)中提到[18]，原則上不推薦在兒童中實(shí)施Hp 的檢測(cè)和治療，僅對(duì)消化性潰瘍、排除其他原因的頑固性缺鐵性貧血（iron deficiency anemia,IDA）和慢性免疫性血小板紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura ,ITP）調(diào)查病因的患兒行Hp檢測(cè)和（或）治療。但在臨床實(shí)踐中，兒科醫(yī)生和消化科醫(yī)師會(huì)根據(jù)臨床實(shí)際選擇性參考指南意見。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒臟腑嬌嫩、脾常不足，易虛易實(shí)的體質(zhì)特點(diǎn)，加上各種誘因，易致脾胃內(nèi)傷、脾失健運(yùn)，而Hp 乘虛而入，使人致?。籋p 感染后又會(huì)進(jìn)一步加重脾胃損傷，以致納運(yùn)失常、濕熱內(nèi)生、中焦氣機(jī)不暢、血行瘀滯，而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的腹痛（脹）、惡心、嘔吐、納差、噯氣等，對(duì)患兒的生存狀態(tài)及身體健康造成了不良影響。除了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)給予的必要胃黏膜保護(hù)劑和飲食干預(yù)或根除治療外可應(yīng)用中醫(yī)藥治療，而中醫(yī)藥以其用藥靈活、注重整體調(diào)節(jié)等特點(diǎn)也成為治療Hp 感染的一種新選擇。

根據(jù)Hp 的特性及致病特點(diǎn)，中醫(yī)醫(yī)家將其歸屬于“濕”“毒”“熱”等邪氣的范疇，目前，通過調(diào)查取證發(fā)現(xiàn)，Hp感染后所出現(xiàn)的中醫(yī)證候排在首位的是脾胃濕熱[19]，濕熱環(huán)境可能為Hp 的存活、定居和繁殖提供了客觀條件。故臨床治療多以清熱化濕、和胃健脾、行氣止痛為主，方多采用半夏瀉心湯加減。半夏瀉心湯為寒熱錯(cuò)雜、辛開苦降代表方，出自張仲景的《傷寒論》，由半夏、黃芩、黃連、干姜、人參（兒童用太子參）、大棗、甘草組成，方中姜半夏健脾滲濕、消痞散結(jié)，黃芩、黃連清熱燥濕，干姜溫中散邪，并制約黃芩、黃連之苦寒，太子參補(bǔ)脾益氣，甘草調(diào)和諸藥、緩急止痛，諸藥合用共奏寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)之效；范建華等[20]篩查發(fā)現(xiàn)黃連、黃柏、黃芩等具有較強(qiáng)的抑菌效果，吳明慧等[21]研究發(fā)現(xiàn)黃連素、黃芩苷能破壞Hp菌株的莢膜阻止其粘附胃粘膜，亦能明顯抑制菌株生物膜形成，從而阻止耐藥菌株的產(chǎn)生[22]?，F(xiàn)有的中藥體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及成人的臨床研究均表明，該方能雙向調(diào)節(jié)胃腸功能，具有殺菌、抗炎、保護(hù)胃黏膜、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[11],能有效抑制組織病理部位癌變，顯著提高胃液胃蛋白酶活性，同時(shí)可通過調(diào)節(jié)Bax基因表達(dá)，來抑制感染細(xì)胞凋亡，減輕Hp 對(duì)細(xì)胞的損害[23]，臨床可用于治療多種胃腸道疾病[24-27]。

通過文獻(xiàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)于小兒Hp 相關(guān)性胃病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，一方面可能因?yàn)樾鹤陨淼纳聿±硖攸c(diǎn)，不利于開展相關(guān)的研究；另一方面可能與2015年達(dá)成的兒童幽門螺桿菌感染診治共識(shí)“Hp 感染根除治療適應(yīng)證之監(jiān)護(hù)人、年長兒童強(qiáng)烈要求治療”[28]有關(guān)。亦有人認(rèn)為，早期發(fā)現(xiàn)并控制兒童時(shí)期Hp 感染是全球公共衛(wèi)生事業(yè)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2]，隨著Hp根除難度越來越大，兒童作為特殊感染群體在用藥選擇及不良反應(yīng)方面的特殊性和局限性，迫切需要適宜的治療方案來提高Hp 根除率，因此，三聯(lián)、四聯(lián)療法配合微生態(tài)制劑或中藥制劑等方式應(yīng)際而生，且出現(xiàn)了單用中藥與西藥治療的對(duì)比研究[29],但因運(yùn)用的方劑不同、干預(yù)時(shí)間（西藥治療前、后或同時(shí)治療）未說明，文獻(xiàn)較少且可信度需要進(jìn)一步考量和驗(yàn)證，使得本研究很難得出中藥制劑能否作為兒童Hp 相關(guān)性胃病的常規(guī)治療方式之一，還是輔助治療方式的結(jié)論。

本Meta 分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，聯(lián)合運(yùn)用半夏瀉心湯能明顯緩解患兒腹痛（脹）、惡心、嘔吐等消化道癥狀，臨床療效明顯，且不會(huì)增加患兒的不良反應(yīng)。單用對(duì)Hp 的根除率與總療效與三聯(lián)療法相當(dāng)，癥候療效優(yōu)于西藥，值得臨床應(yīng)用[11]，聯(lián)合使用時(shí)不會(huì)增加藥物副作用[12]，中藥還可以其組方的靈活性針對(duì)性的調(diào)理患兒臟腑功能，不易出現(xiàn)耐藥，不損傷脾胃[14-15]，有一定的可行性和安全性，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣應(yīng)用。但本研究與成人運(yùn)用該方聯(lián)合西藥治療，既可增強(qiáng)西藥對(duì)Hp 的根除率，又能減少西藥的毒副作用和耐藥性，還能提高患者治療的依從性的結(jié)論有一定的出入[9],值得臨床進(jìn)一步探討和求證。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在一定的局限性：首先，由于患兒感染Hp 后表現(xiàn)的癥狀不同，歸屬于不同的消化道疾?。晕秆?、Hp 相關(guān)性胃炎）和中醫(yī)不同的?。ㄎ鸽渫?、腹痛、積滯、痞證、惡食等），故各研究觀察的側(cè)重點(diǎn)不同，這些差別均可影響結(jié)果的真實(shí)性。其次，本研究納入的7個(gè)研究中，4個(gè)研究僅提到隨機(jī)字樣，具體的隨機(jī)分配方法、隱藏分組及盲法實(shí)施情況不詳，從方法學(xué)上降低納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。最后，本研究納入的研究間有單用中藥也有聯(lián)合運(yùn)用的，不同的干預(yù)方式效果不盡相同也可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚，仍需研究者及醫(yī)務(wù)工作者開展更多的高質(zhì)量臨床研究加以驗(yàn)證，以提供更有利的治療方案。