乳腺癌治療后高骨質疏松患病率及相關因素分析

吳培麗 蔡思清* 李毅中 黃雪清 黃順發(fā) 顏麗笙 鄭劍鋒

1.福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院放射科，福建 泉州 3620002.福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000

乳腺癌和骨質疏松癥在中老年女性中較為常見。采用手術、放療、化療和激素治療等多學科方法相結合顯著改善了乳腺癌的預后，減少乳腺癌的復發(fā)或死亡[1]。在全世界范圍內，乳腺癌診斷后的平均5年生存率為61%，發(fā)展中國家為57%，發(fā)達國家為73%[2]。據(jù)估計，全世界約有2億的婦女患有骨質疏松癥[3]。腫瘤和治療是引起骨質疏松癥發(fā)病率增加的重要危險因素[4]。研究表明[5]，抗骨質疏松治療能夠減低乳腺癌的復發(fā)率和特異性死亡的風險。因此，研究影響治療后乳腺癌患者骨密度減低的因素，及時通過生活方式干預和藥物治療來預防治療性骨丟失及維持骨的完整性是非常重要的。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2019年6月于福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院就診的147例治療后并已絕經(jīng)的乳腺癌患者完整臨床資料，包括年齡(歲)、體重(kg)、身高(cm)、乳腺癌病史、絕經(jīng)年限(年)、術后時間(年)、治療(手術、化療、內分泌治療、放療)、病理資料等?；颊吣挲g30～71歲，平均53.84歲，體質量指數(shù)(body mass index，BMI)15.22～33.2 kg/m2，平均23.21 kg/m2；絕經(jīng)年限0～24年，平均6.3年，術后時間0～6年，平均2.4年。

1.2 納入標準

(1)所有患者經(jīng)病理確診并行免疫組化檢測；(2)所有患者檢查結果均為手術后、化療后檢查時的骨密度(bone mineral density，BMD)結果；(3)絕經(jīng)標準按照NCCN乳腺癌治療指南的規(guī)定[6]，判斷為絕經(jīng)后患者。

1.3 排除標準

(1)長期服用激素、維生素D、鈣劑等藥物的患者；(2)患有骨代謝相關疾病、糖尿病、甲狀旁腺功能亢進癥、骨轉移、免疫性疾病等疾病的患者。

1.4 研究方法

所有受試者均接受ER、PR、HER-2、免疫組織化學(IHC)法檢測，免疫組織化學檢測采用SP染色法，染色后ER、PR陽性表達為≥1%的腫瘤細胞核染色，IHC3+判斷為HER-2陽性，IHC0和IHC 1+則判斷為HER-2陰性。IHC 2+者需進一步應用原位雜交的方法進行HER-2 基因擴增狀態(tài)檢測。

BMD測量采用 Hologic Discovery 雙能X線骨密度儀，記錄研究對象的腰椎(L1～4)、股骨頸、全髖的BMD，單位為g/cm2。所有患者的腰椎、股骨頸及全髖BMD均由專業(yè)技術人員來操作，得出各部位的結果用T值表示。根據(jù)WHO對骨質疏松癥的診斷標準，正常：T值≥-1.0；低骨量：-2.5

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 治療后乳腺癌患者的基本情況及骨密度減低情況

本研究中所有研究對象的基本資料見表1。治療后乳腺癌患者骨質疏松患病率為40.8%，低骨量患病率為42.9%。比較骨質疏松組與非骨質疏松組的年齡、絕經(jīng)年限、BMI(表2、表3)，骨質疏松組的年齡、絕經(jīng)年限明顯高于非骨質疏松組，BMI明顯低于非骨質疏松組，P均<0.05。

表1 患者的基本資料Table 1 Basic information of the patients

表2 骨質疏松組與非骨質疏松組的一般情況比較Table 2 Comparison of general data between OP group and non-OP group

表3 不同年齡組的骨密度情況比較Table 3 Comparison of bone mineral density in different age groups

2.2 分析治療后乳腺癌患者的骨密度影響因素

2.2.1單因素分析：對治療后乳腺癌患者的年齡、BMI、絕經(jīng)年限、治療(化療、內分泌治療)、術后時間、乳腺癌受體不同表達(ER、PR、HER-2)進行單因素分析(表4、表5)。對腰椎T值進行分析，年齡、BMI、絕經(jīng)年限、術后時間、治療方式在T≥-1、T≤-2.5組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，BMI、術后時間、治療方式在T≥-1、-2.5

表4 對影響腰椎骨密度的因素進行單因素分析Table 4 Univariate analysis of factors affecting bone mineral density of the lumbar spine

表5 對影響股骨頸骨密度的因素進行單因素分析Table 5 Univariate analysis of factors affecting bone mineral density of the femoral neck

2.2.2多因素分析：患者BMI、年齡、術后時間、治療方式在腰椎T≥-1、T≤-2.5組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。將這幾個因素引入Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)術后時間及年齡是影響骨密度減低的主要危險因素，BMI是骨密度減低的保護因素，術后時間>2年發(fā)生腰椎T≤-2.5的風險增大5.12倍；隨著年齡的增加，發(fā)生腰椎T≤-2.5的風險增大。見表6。

表6 影響腰椎骨密度減低多因素分析結果Table 6 Multi-factor analysis results affecting the reduction of bone mineral density of the lumbar spine

2.3 比較腰椎、股骨頸在不同術后時間的骨密度

對不同術后時間的腰椎、股骨頸骨密度進行比較，隨著術后時間的延長，骨密度減低，其差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 不同治療時間腰椎、股骨頸骨密度比較(P<0.05)Fig.1 Comparison of bone mineral density between the lumbar vertebrae and the femur after different treatment time(P<0.05)

3 討論

本研究結果顯示乳腺癌治療后患者的骨質疏松患病率達40.8%，其中40～50歲、50～60歲、60歲以上患者的骨質疏松患病率分別為39.5%、37.7%、51.3%。據(jù)2018年中國居民骨質疏松癥流行病學調查示[7]，40～50歲、50歲以上、65歲以上女性骨質疏松患病率分別為4.3%、32.1%、51.6%，與此次研究結果是一致的。隨著年齡的增長骨質疏松患病率逐漸上升，但是治療后的乳腺癌患者具有更高的骨質疏松患病率，特別是40～50歲的女性，其影響因素除了年齡、BMI、絕經(jīng)年限等，還包括乳腺癌的相關治療(手術、化療、內分泌治療、放療)、乳腺癌受體不同表達(ER、PR、HER-2)及術后時間。

此次研究分析了不同部位(腰椎、股骨頸)的T值，結果顯示腰椎T≤-2.5為54例，占36.7%，股骨頸T≤-2.5為25例，占17%，腰椎骨丟失比股骨頸更明顯，這與其他的研究結果是一致的[8]。腰椎的骨小梁比例高于股骨頸，骨小梁在代謝上比皮質骨更活躍，腰椎可能對癌癥治療引起的骨丟失更加敏感[9]。

通常人們認為雌激素是BMD與乳腺癌之間的關鍵，源于它在調節(jié)骨轉換中的作用及其對乳腺癌細胞的作用。絕經(jīng)后發(fā)生的生理雌激素剝奪破壞了破骨細胞-成骨細胞的活性，促進了骨密度的丟失，從而增加骨質疏松和脆性骨折的風險[10]，這與本次研究中絕經(jīng)年限對骨質疏松的影響結果是一致的。本研究中術后時間>2年發(fā)生腰椎T≤-2.5的風險增大5.12倍，年齡<40歲及40～50歲的骨質疏松癥的患病率分別約27.2%和39.5%，明顯高于2018年中國居民骨質疏松流行病學調查結果[7]。可能與乳腺癌的相關治療引起骨丟失有關，最常見的原因是化療[8,11]。乳腺癌輔助化療加速了絕經(jīng)前婦女因卵巢早衰和絕經(jīng)后婦女雌激素水平的下降，從而導致骨質疏松的風險增加[12]。40歲的乳腺癌患者比年輕女性更容易在化療后閉經(jīng)，在化療后2～5年骨質持續(xù)丟失[13]。研究表明[14]，97.4%接受蒽環(huán)類抗生素治療的局部晚期乳腺癌患者存在維生素D不足或缺乏。乳腺癌相關性骨丟失的另一個重要原因是使用芳香酶抑制劑(AIs)，研究表明[15-17]，AIs能夠阻止雌激素的產(chǎn)生，從而增加破骨細胞的活性，導致骨穩(wěn)態(tài)破壞，顯著增加骨質疏松的風險，與生理絕經(jīng)后BMD損失相比，骨質流失增加2～4倍。本次研究中同時接受化療與內分泌治療的患者，骨質疏松的患病率高于單純化療組，說明內分泌治療與化療在導致骨密度減低上具有疊加作用，能夠增加患骨質疏松的風險。

雌激素與雌激素受體結合后通過多種作用機制，促進成骨細胞的骨形成、抑制破骨細胞的骨吸收[18]。骨骼中存在孕激素受體(PR)，孕激素直接作用于成骨細胞，使骨吸收與骨形成保持平衡。本研究對乳腺癌受體不同表達(ER、PR、HER-2)與骨密度的相關性進行分析，結果顯示ER、PR及HER-2的陽性表達與骨密度的減低比較差異沒有統(tǒng)計學意義。首先可能與病例數(shù)過少、乳腺癌的相關治療的疊加作用有關。其次，這些陽性受體的表達本身對骨密度沒有影響，而是因為陽性受體的不同表達，采取的治療方法不同，而引起骨密度的改變。這也從側面說明了術后化療后的乳腺癌患者不管乳腺癌受體(ER、PR、HER-2)是否陽性表達，都應當早期進行骨密度的檢查及早期進行干預治療。研究表明[19]，雙膦酸鹽的輔助治療不僅可以降低骨質流失的風險，還可以降低乳腺癌的骨復發(fā)率和提高乳腺癌的存活率。

本研究同時存在著一些局限性。首先，本研究病例大多數(shù)來自住院病人，大多數(shù)患者是在出現(xiàn)骨質疏松的一些癥狀時進行的骨密度檢查，因此該研究的骨質疏松率可能高于實際情況。其次，本研究是一項回顧性研究，缺乏乳腺癌患者治療前的骨密度情況。今后將在此次研究的基礎上增加治療前、治療后BMD、骨轉換指標、相關信號通道指標的檢測，進一步明確相關機制。

綜上，術后化療后的乳腺癌患者具有高骨質疏松患病率(40.8%)，其影響因素與年齡、術后時間、化療+內分泌治療具有相關性，與乳腺癌受體不同表達(ER、PR、HER-2)比較無顯著性差異。因此對于治療后的乳腺癌患者，應定期監(jiān)測骨密度以促進早期治療骨量減少和骨質疏松癥，提高治療后乳腺癌患者的生活質量和生存率。