替羅非班治療急性缺血性卒中安全性及有效性的Meta分析

張利軍，惠 鑫，劉 基，王蒙恩，陳 旺，田大臣，王賢軍

迅速恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注是治療AIS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)進(jìn)行溶栓是目前唯一得到國(guó)際公認(rèn)的 AIS藥物療法，但有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制、顱內(nèi)出血發(fā)生率高、再通率低[1]，因而在AIS的臨床治療應(yīng)用中受到限制。傳統(tǒng)口服抗血小板藥物阿司匹林片和氯吡格雷是治療缺血性卒中最常用抗血小板藥物，但起效緩慢。替羅非班通過(guò)阻止血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，可有效抑制血栓形成，已被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征的臨床治療[2]。近年來(lái)也有一些研究結(jié)果顯示，AIS患者應(yīng)用替羅非班是安全的，具有潛在的有效性[3，4]。但有研究表明，替羅非班的治療明顯增加了AIS患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[5]。替羅非班是否可以應(yīng)用于AIS的治療尚無(wú)定論，還需要進(jìn)一步的臨床證據(jù)加以證實(shí)。因此，本文通過(guò)對(duì)有關(guān)替羅非班治療AIS療效和安全性的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)行Meta分析，以期為替羅非班在AIS中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)或隊(duì)列研究。(2)研究對(duì)象：年齡≥18歲AIS患者，不限性別、種族、國(guó)籍，缺血性卒中符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱CT/MRI排除腦出血。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組：應(yīng)用替羅非班的AIS患者，對(duì)照組：應(yīng)用安慰劑或其他藥物的AIS患者。不論是否行血管內(nèi)治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)可量化，包括90 d死亡率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)估早期神經(jīng)功能缺損改善情況、癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，slCH；NIHSS評(píng)分增加>4分)發(fā)生率及顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率[7]、改良腦梗死溶栓分級(jí)(modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score，mTICI)評(píng)估24 h的血管再通率(mTICI≥2b)、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)估90 d預(yù)后情況(mRS≥2)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的研究。(2)研究對(duì)象為細(xì)胞組織或動(dòng)物的研究。(3)納入病例數(shù)<10例的研究。(4)無(wú)法完整提取結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)資料的研究。(5)描述性研究。(6)綜述、薈萃分析。

1.2 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)PRISMA原則[8]，利用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、EMBASE、Cochrane Library)從建庫(kù)至2019年8月31日收錄的以英文發(fā)表的替羅非班治療AIS的RCT和隊(duì)列研究，同時(shí)查閱納入研究的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞為“Acute brain infarction” OR “Acute cerebral infarction” OR“Acute ischemic stroke” OR “Progressive ischemic stroke” AND “tirofiban” OR “tirofiban hydrochloride” OR “tirofiban hydrochloride monohydrate” OR “Agrastat”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 首先，剔重后通過(guò)閱讀文題和摘要剔除與研究明顯不相關(guān)文獻(xiàn)；然后，對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文。對(duì)是否納入文獻(xiàn)有分歧時(shí)，則協(xié)商解決或經(jīng)由第3位評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。對(duì)于數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)，則聯(lián)系作者獲取完整數(shù)據(jù)資料。提取納入文獻(xiàn)的以下資料：(1)文題、第一作者、出版年份、國(guó)家或地區(qū)等一般資料。(2)研究對(duì)象的性別、年齡、樣本量等基線資料及干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、是否行血管內(nèi)治療等研究特征。(3)90 d死亡率、2～7 d NHISS評(píng)分、slCH發(fā)生率、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率、血管再通率(mTICI≥2b)、90 d的預(yù)后情況等結(jié)局指標(biāo)。以上文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過(guò)程分別由2位評(píng)價(jià)員根據(jù)預(yù)先設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良的Jadad 量表評(píng)價(jià)RCT以下4個(gè)方面：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、退出/失訪[9]?？偡?分，評(píng)分≥4分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評(píng)價(jià)隊(duì)列研究以下3個(gè)方面8個(gè)條目：研究人群的選擇、組間可比性、結(jié)果的測(cè)量[10]?？偡?分，評(píng)分≥5分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)同一結(jié)局指標(biāo)的各研究間是否存在異質(zhì)性，I2評(píng)估異質(zhì)性的大小。若P>0.1且I2<50%，表明具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析；若P≤0.1且I2≤50%，表明存在異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性的來(lái)源和可能的原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析或僅描述性分析。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量以均數(shù)差(MD)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用漏斗圖評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢索后收集相關(guān)英文文獻(xiàn)574篇，利用Endnote軟件剔重74篇，經(jīng)閱讀文題和摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)454篇，通過(guò)進(jìn)一步閱讀全文剔除不符合排納標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)33篇，定性納入文獻(xiàn)13篇[3～5，11～20]。其中1篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，聯(lián)系作者獲取完整數(shù)據(jù)，未得到回復(fù)而被剔除[20]，最終定量納入文獻(xiàn)12篇[3～5，11～19]。其中RCT 2篇[3，4]，Jadad評(píng)分均≥4分；回顧性隊(duì)列研究4篇[11，16，18，19]，前瞻性隊(duì)列研究6篇[5，12～15，17]，NOS評(píng)分均≥5分。本篇Meta分析篩選文獻(xiàn)流程見(jiàn)圖1，納入研究的基線資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果匯總見(jiàn)表1。

表1 納入12項(xiàng)臨床研究的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 替羅非班治療AIS的有效性分析

(1)對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NHISS)的影響：有3項(xiàng)[15，16，19]研究提供了替羅非班治療AIS 2～7 d NHISS評(píng)分的數(shù)據(jù)，共納入364例患者。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示不具有異質(zhì)性(P=0.47，I2=0%)。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的NHISS評(píng)分低于對(duì)照組(MD=-1.53，95%CI-2.98～-0.09，P=0.04)(見(jiàn)圖2)。

圖2 替羅非班組與對(duì)照組NHISS評(píng)分的比較

(2)對(duì)血管再通率的影響：有9項(xiàng)[5，11～16，18，19]研究提供了AIS患者應(yīng)用替羅非班24 h后血管再通率的數(shù)據(jù)，共納入1645例患者。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P=0.61，I2=0%)。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的血管再通率不優(yōu)于對(duì)照組間(RR=1.01，95%CI0.95～1.06，P=0.84)(見(jiàn)圖3)。

圖3 替羅非班組與對(duì)照組24 h血管再通率的比較

(3)對(duì)90 d預(yù)后的影響：有10項(xiàng)[3，5，11，13～19]研究提供了AIS患者應(yīng)用替羅非班 90 d mRS≤2分的數(shù)據(jù)，共納入1842例患者。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性(P=0.21，I2=25%)。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的良好預(yù)后率明顯高于對(duì)照組(RR=1.17，95%CI1.05～1.30，P=0.003)(見(jiàn)圖4)。

圖4 替羅非班組與對(duì)照組90 d預(yù)后的比較

2.2.2 替羅非班治療AIS的安全性分析

(1)對(duì)sICH發(fā)生率的影響：納入的12項(xiàng)[3～5，11～19]研究均提供了AIS患者應(yīng)用替羅非班發(fā)生sICH的數(shù)據(jù)，共納入2137例患者。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，替羅非班的治療未增加AIS患者sICH的發(fā)生(RR=0.93，95%CI0.70～1.25，P=0.64)(見(jiàn)圖5)。

圖5 替羅非班組與對(duì)照組癥狀性顱內(nèi)出血率的比較

(2)對(duì)顱內(nèi)出血發(fā)生率的影響：顱內(nèi)出血即發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，共有11項(xiàng)[3～5，11～13，15～19]研究提供了AIS患者應(yīng)用替羅非班發(fā)生顱內(nèi)出血的數(shù)據(jù)，共納入2038例患者。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.18，I2=28%)。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，替羅非班的治療未增加AIS患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.89，95%CI0.77～1.03，P=0.11)(見(jiàn)圖6)。

圖6 替羅非班組與對(duì)照組顱內(nèi)出血率的比較

(3)對(duì)90 d死亡率的影響：12項(xiàng)[3～5，11～19]研究均提供了AIS患者應(yīng)用替羅非班90 d后出現(xiàn)死亡結(jié)局的數(shù)據(jù)，共納入2137例患者。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性(P=0.68，I2=0%)。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，替羅非班顯著降低了AIS患者90 d的死亡率(RR=0.79，95%CI0.65～0.97，P=0.02)(見(jiàn)圖7)。

圖7 替羅非班組與對(duì)照組90 d死亡率的比較

2.3 發(fā)表偏倚 各項(xiàng)結(jié)果的漏斗圖顯示，在總體效應(yīng)可信限內(nèi)，對(duì)稱軸左右兩側(cè)各點(diǎn)散布對(duì)稱，說(shuō)明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以癥狀性顱內(nèi)出血率的漏斗圖為例(見(jiàn)圖8)。

圖8 癥狀性顱內(nèi)出血的漏斗圖

3 討 論

缺血性卒中是我國(guó)中老年人群的常見(jiàn)病和多發(fā)病，占全部腦卒中的70%左右[21，22]。隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)展，缺血性卒中的發(fā)病率亦逐年增加，現(xiàn)已成為中國(guó)居民的首位死因[23]。盡管rt-PA靜脈溶栓是AIS患者發(fā)病4.5 h內(nèi)最有效的藥物療法[24]，但因院前轉(zhuǎn)運(yùn)、急診檢查、對(duì)靜脈溶栓可能增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心，僅有6%的患者接受溶栓治療[25]。經(jīng)靜脈溶栓后，血管再通患者的再閉塞率為14%～34%[26]，這種再閉塞的主要原因?yàn)榫植垦ê蛢?nèi)皮損傷使血小板活化。傳統(tǒng)口服抗血小板藥物(阿司匹林和氯吡格雷)起效緩慢，經(jīng)單一途徑拮抗血小板聚集，對(duì)血小板的抑制作用不完全，因而不能有效阻止血栓的形成和生長(zhǎng)。ARTIS 研究顯示，阿司匹林未改善AIS患者的3 m預(yù)后，同時(shí)sICH發(fā)生率明顯升高[27]。替羅非班是一種非肽類選擇性血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，抑制血小板聚集的最終通路，阻斷各種因素通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)的血栓形成過(guò)程，因而可能比傳統(tǒng)抗血小板藥物更有效。其半衰期短(約2 h)，停藥4 h血小板功能即可恢復(fù)，出血時(shí)間恢復(fù)正常，因而可能比靜脈應(yīng)用rt-PA的安全性更高，而且適用時(shí)間窗更長(zhǎng)。一項(xiàng)研究結(jié)果也表明，即使在延長(zhǎng)的治療時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)用替羅非班，患者仍可獲益，且顱內(nèi)出血及sICH發(fā)生率并未增加[12]。

阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班分別是目前國(guó)際上應(yīng)用于臨床的3類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的代表性藥物。與阿昔單抗、埃替非巴肽相比，替羅非班具有無(wú)免疫原性、不激活補(bǔ)體破壞血小板、價(jià)格低廉的特點(diǎn)，因而在我國(guó)廣泛應(yīng)用于臨床。曾有Meta分析顯示，阿昔單抗增加了AIS患者sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而替羅非班對(duì)sICH發(fā)生率沒(méi)有影響[28]。SATIS研究是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示替羅非班組與對(duì)照組的sICH率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且隨訪5 m后發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的死亡率更高[4]。本篇Meta分析結(jié)果亦表明替羅非班未增加AIS患者sICH、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率，并且降低了90 d的死亡率。但也有研究結(jié)果顯示，替羅非班增加了AIS患者顱內(nèi)出血、sICH及死亡率[5，20]。因此，在AIS的治療中應(yīng)用替羅非班是否安全需要大規(guī)模、多中心RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

Luo等的研究結(jié)果顯示，替羅非班可提高AIS患者的血管再通率[19]。但一些研究表明，替羅非班對(duì)近期血管再通沒(méi)用明顯影響[11，13]。本篇Meta分析顯示，替羅非班未改善患者24 h的血管再通情況?？赡芘c納入研究中的樣本主要是顱內(nèi)大血管閉塞患者，需要給予機(jī)械取栓、球囊擴(kuò)張等血管內(nèi)治療以實(shí)現(xiàn)血管再通。替羅非班可有效抑制血小板聚集、促進(jìn)血管內(nèi)皮的遷移及增殖，改善血管內(nèi)皮功能[29]。對(duì)新鮮血栓有良好的溶解能力，防止血栓生長(zhǎng)，抑制血小板活化過(guò)程中微血栓和微栓塞的發(fā)生，從而改善腦灌注[30]。因此，本研究結(jié)果顯示替羅非班顯著改善了患者2～7 d的神經(jīng)功能缺損癥狀及90 d良好預(yù)后。

本篇Meta分析納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，但亦存在以下的局限性。首先，只檢索了公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚。第二，本篇Meta分析對(duì)納入研究中靜脈溶栓或機(jī)械取栓患者沒(méi)有進(jìn)行亞組分析。第三，各試驗(yàn)組應(yīng)用替羅非班的劑量及途徑不同，且對(duì)照組應(yīng)用的藥物也不一致(安慰劑或阿司匹林)，有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。第四，納入的文獻(xiàn)中僅有1篇文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間是27 m，因此替羅非班在AIS治療中的長(zhǎng)期影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，替羅非班在AIS的治療是安全的，能明顯降低患者90 d死亡率，改善早期神經(jīng)功能缺損癥狀及90 d良好預(yù)后，但未改善治療24 h的血管再灌注情況。為進(jìn)一步驗(yàn)證替羅非班治療AIS的療效和安全性，期待開(kāi)展更多的大規(guī)模多中心、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。