加味黃芪建中湯聯(lián)合四聯(lián)療法對T2DM合并PU患者的臨床療效和PG的影響

白寧 劉巍 張光宇

消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)是一種常見的消化系統(tǒng)慢性疾病，發(fā)病原因主要為黏膜在各種致病因子的作用下發(fā)生炎性反應(yīng)及壞死、脫落而形成潰瘍，病變多發(fā)于胃與十二指腸。流行病學(xué)顯示，世界范圍內(nèi)PU發(fā)病率約為10%，全世界均常見，本病自然復(fù)發(fā)率較高，1年的自然復(fù)發(fā)率為60%～80%[1-2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是我國目前發(fā)病率較高的慢性疾病，T2DM患者體內(nèi)長期高血糖狀態(tài)下，影響氧化還原性及微血管病變，造成黏膜細(xì)胞再生功能減低，加之受到胃酸影響及胃黏膜缺血狀態(tài)，故T2DM患者PU發(fā)病率較常人增加，且治療難度增加[3-4]。胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)經(jīng)胃酸活化后產(chǎn)生胃蛋白酶，當(dāng)胃酸分泌增多時(shí)PG活性也隨之增強(qiáng)，造成胃黏膜損傷，促進(jìn)潰瘍形成[5]。四聯(lián)療法是治療PU合并Hp感染的常用手段，雖能有效緩解病情，但因病原菌耐藥性的增加而影響治療效果[6-7]。中醫(yī)藥可以加快PU患者潰瘍愈合速度、提高Hp根除率、降低復(fù)發(fā)率，具有多靶點(diǎn)、多層次的治療機(jī)制[8]。本研究探討加味黃芪建中湯聯(lián)合四聯(lián)療法治療T2DM合并PU患者的臨床療效以及對血清PG的影響，以期為中醫(yī)藥治療T2DM合并PU患者提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來自于2018年7月至2019年9月于鐵嶺市中醫(yī)醫(yī)院住院治療的T2DM合并PU患者，共96例。按照隨機(jī)數(shù)字表將其分為西藥對照組及中藥觀察組，每組48例。西藥對照組男33例，女15例；年齡35～60歲，平均年齡(48.42±5.89)歲；T2DM病程6 ～15 年，平均病程(7.63±1.58)年；PU病程2～6年，平均病程(4.73±0.51)年；十二指腸潰瘍31例，胃潰瘍13例，復(fù)合潰瘍4例。中藥觀察組男34例，女14例；年齡37～58歲，平均年齡(47.36±5.35)歲；T2DM病程7～18年，平均病程 (8.02±1.39) 年；PU病程3～7年，平均病程(4.81±0.65)年；十二指腸潰瘍29例，胃潰瘍14例，復(fù)合潰瘍5例。兩組患者一般情況(年齡、性別、T2DM患病時(shí)間、PU患病時(shí)間、潰瘍部位)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有均衡可比性。研究截止時(shí)，兩組均無脫落病例及退出病例。本試驗(yàn)符合臨床醫(yī)學(xué)倫理要求并獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) T2DM符合《中國T2DM防治指南(2017年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；PU符合《消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范(2016年，西安)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；所有患者均經(jīng)電子內(nèi)鏡檢查診斷為PU，且行Hp細(xì)菌培養(yǎng)和14C呼氣試驗(yàn)的結(jié)果均為陽性；年齡≥18歲，患者一般健康狀況及精神狀況良好；自愿參與本試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等重要臟器功能障礙者；1型糖尿病或近期具有糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥者；妊娠期或哺乳期婦女；巨大潰瘍、球后潰瘍、幽門管潰瘍、復(fù)合性潰瘍等特殊類型潰瘍者；近期存在嚴(yán)重感染者；精神異常、意識障礙或不配合治療及拒簽知情同意書者；對本試驗(yàn)藥物過敏或不耐受者。

1.4 治療方法 西藥對照組采取四聯(lián)療法：于餐前30 min口服阿莫西林分散片[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980075，規(guī)格：0.5 g/粒]，1.0 g/次，2次/d；艾司奧美拉唑鎂腸溶片(阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20046379，規(guī)格：20 mg/片)，20 mg/次，2次/d；克拉霉素片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10970032，規(guī)格：0.25 g/片)，0.5 g/次，2次/d；枸櫞酸鉍鉀膠囊(江蘇濟(jì)川制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20043059，規(guī)格：0.3 g/片)，0.3 g/次，2次/d；連續(xù)服用14 d。后續(xù)實(shí)施潰瘍治療，繼服奧美拉唑鎂腸溶片，20 mg/次，2次/d，連續(xù)服用14 d。鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片)，1.0 g/次，1次/d，連續(xù)服用28 d。

中藥觀察組在西藥對照組基礎(chǔ)上加服加味黃芪建中湯(黃芪10 g，桂枝15 g，白芍30 g，膠飴30 g，天花粉12 g，生地12 g，黃連10 g，生姜15 g，大棗4枚，炙甘草10 g)，由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑中心統(tǒng)一煎制，1劑/d，早晚溫服，連續(xù)服用28 d。

1.5 觀測指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①血糖相關(guān)指標(biāo)檢測。以全自動(dòng)血糖儀測定患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)；以糖化血紅蛋白儀測定患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②血清PG活力檢測。以全自動(dòng)免疫分析儀測定患者血清PG Ⅰ、PG Ⅱ水平。③潰瘍愈合質(zhì)量判定；治療結(jié)束后，兩組患者行電子內(nèi)鏡復(fù)查，優(yōu)秀：潰瘍完全修復(fù)、周圍炎癥反應(yīng)消失或潰瘍基本愈合、炎癥反應(yīng)較治療前減輕；良好：潰瘍面積較治療前縮小超過50%；差：潰瘍面積較治療前縮小不足50%。潰瘍愈合有效率＝(優(yōu)秀例數(shù)＋良好例數(shù))/總例數(shù)×100%。④Hp根治情況。治療后進(jìn)行Hp細(xì)菌培養(yǎng)和14C呼氣試驗(yàn)，檢查結(jié)果均為陰性則認(rèn)為Hp根除，并計(jì)算Hp清除率。Hp清除率＝Hp陰性例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。記錄治療期間，兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況及例數(shù)。

1.6 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[11]制定，臨床治愈：癥狀全部消失，內(nèi)鏡檢查潰瘍瘢痕愈合或無痕跡愈合，Hp根除；顯效：主要癥狀消失，內(nèi)鏡檢查潰瘍基本愈合，Hp清除；有效：癥狀有所減輕，內(nèi)鏡檢查潰瘍愈合范圍超過50%，Hp減少(由+++變?yōu)?)；無效：癥狀、內(nèi)鏡及Hp檢查均無好轉(zhuǎn)。總有效率＝(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0數(shù)據(jù)軟件處理分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較(見表1) 中藥觀察組治療總有效率為93.75%(45/48)，西藥對照組治療總有效率為79.17%(38/48)，中藥觀察組臨床療效明顯高于西藥對照組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.037＜0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較(見表2)治療前兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平較治療前均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)；且中藥觀察組FPG、2hPG、HbA1c水平均較西藥對照組明顯降低，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，#P＜0.05；與西藥對照組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 FPG/(mmol·L-1) 2 hPG/ (mmol·L-1) HbA1c/%中藥觀察組 48 治療前 8.35±3.31 11.36±1.52 8.68±0.37治療后 5.26±2.52*# 7.21±1.43*# 3.66±0.32*#西藥對照組 48 治療前 8.31±3.33 11.42±1.49 8.96±0.35治療后 6.19±2.56# 9.38±1.44# 5.92±.33#

2.3 兩組患者潰瘍愈合質(zhì)量比較(見表3) 治療后，中藥觀察組潰瘍愈合質(zhì)量明顯高于西藥對照組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.007＜0.05)。

表3 兩組患者的潰瘍愈合質(zhì)量比較[n(%)]

2.4 兩組患者Hp根治情況比較(見表4) 治療后，中藥觀察組Hp根治情況明顯高于西藥對照組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 兩組患者Hp根治情況比較[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(見表5) 在治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)停藥后均自行恢復(fù)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

2.6 兩組患者治療前后血清PG水平比較(見表6)治療前兩組患者PG Ⅰ、PG Ⅱ水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者PG Ⅰ、PG Ⅱ水平較治療前均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；且中藥觀察組PG Ⅰ、PG Ⅱ水平均較西藥對照組明顯降低，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表6 兩組患者治療前后血清PG水平比較(±s)單位：μg/L

表6 兩組患者治療前后血清PG水平比較(±s)單位：μg/L

注：與治療前比較，#P＜0.05；與西藥對照組比較，*P＜0.05

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3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PU以胃潰瘍及十二指腸潰瘍最為常見，發(fā)病原因主要為黏膜對外界的防御作用與修復(fù)作用之間的平衡被打破，打破平衡的原因多為Hp感染、胃酸和胃蛋白酶對胃腸道黏膜的破壞、環(huán)境因素、精神因素以及遺傳因素等[12]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者體內(nèi)長期高血糖狀態(tài)易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損進(jìn)而影響胃腸蠕動(dòng)功能，也易造成微血管病變導(dǎo)致胃黏膜的血流量急劇下降進(jìn)而降低黏膜防御功能，在胃酸或PG作用下更易好發(fā)潰瘍[13]。目前對Hp感染引發(fā)的PU大多采取四聯(lián)療法以根除Hp，隨著四聯(lián)療法中H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑及抗Hp藥的應(yīng)用，潰瘍能夠迅速愈合，但居高不下的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)又為臨床治療PU提出了新的問題。

黃芪建中湯源于《金匱要略》，方中黃芪、大棗、甘草補(bǔ)脾益氣，桂枝、生姜溫陽散寒，白芍生津斂陰，膠飴緩急止痛，臨床應(yīng)用上對于DM消化功能障礙療效顯著[14-16]。本研究中加用天花粉、生地、黃連以滋陰潤燥、生津止渴，全方共奏調(diào)和脾胃、溫中補(bǔ)虛、生津止渴、緩急止痛之功。現(xiàn)代研究亦證實(shí)，黃芪建中湯可通過調(diào)節(jié)PU患者的前列腺素、生長抑素、胃泌素、表皮生長因子、超氧化物歧化酶等水平以修復(fù)黏膜損傷，促進(jìn)潰瘍愈合[17-18]。本研究結(jié)果表明，加味黃芪建中湯聯(lián)合四聯(lián)療法能夠明顯控制T2DM合并PU患者的血糖水平，顯著提升潰瘍愈合情況及Hp根治情況，且無明顯不良反應(yīng)，提示加味黃芪建中湯可能通過影響患者血糖代謝以達(dá)到輔助四聯(lián)療法根除Hp，修復(fù)潰瘍的作用，值得未來進(jìn)一步研究。

血清PG水平能夠有效反映人體胃黏膜狀態(tài)，是目前臨床診斷胃部疾病的主要觀察指標(biāo)。研究顯示，PGⅠ、PGⅡ水平升高是導(dǎo)致胃潰瘍發(fā)生發(fā)展的原因之一，其機(jī)制可能為胃酸分泌過多，PG Ⅰ、PG Ⅱ通過破壞胃壁上蛋白質(zhì)致使胃黏膜受損[19]。因此，檢測PU患者血清PG水平變化可初步評估患者病情、提高臨床診斷效率，又可為患者預(yù)后恢復(fù)情況提供依據(jù)[20]。本研究結(jié)果表明，加味黃芪建中湯聯(lián)合四聯(lián)療法能夠明顯降低T2DM合并PU患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平，促進(jìn)潰瘍愈合。

綜上所述，加味黃芪建中湯聯(lián)合四聯(lián)療法可明顯控制T2DM合并PU患者的血糖情況，降低血清PG Ⅰ、PG Ⅱ水平，更好的達(dá)到根除Hp、促進(jìn)潰瘍愈合的目的，且無明顯不良反應(yīng)，臨床療效顯著，值得臨床進(jìn)一步研究推廣以及應(yīng)用，為中醫(yī)藥治療T2DM合并消化性潰瘍提供理論依據(jù)。