原發(fā)性肝癌患者綜合治療的研究進(jìn)展

王宇

原發(fā)性肝癌是臨床常用的惡性腫瘤類型之一，具有發(fā)病率高、預(yù)后差、死亡率高的特點(diǎn)，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中的排名為第二位，死亡率則排第三位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國原發(fā)性肝癌患者的患病人數(shù)在全球范圍內(nèi)占比達(dá)到55%，每年的死亡人數(shù)高達(dá)30萬以上，嚴(yán)重威脅人類的生命安全[1]。由于原發(fā)性肝癌早期沒有典型的臨床癥狀，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，僅有不到20%的患者能采用外科手術(shù)切除治療。肝移植術(shù)是肝癌治療的二線治療方案，但是手術(shù)治療后，肝癌的復(fù)發(fā)率高，侵襲性強(qiáng)，術(shù)后需要采用肝動(dòng)脈化療、射頻消融治療、放療等方式進(jìn)一步縮小殘留腫瘤，減少復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對(duì)于無法手術(shù)治療的肝癌患者，常用的非手術(shù)治療方式包括肝動(dòng)脈栓塞化療(TECA)、射頻治療、微波消融、無水乙醇注射(PEI)、高頻率超聲聚焦消融(HIFU)、中藥治療、免疫治療等，其中TECA是無法手術(shù)切除的肝癌患者治療的首選方案，但是單獨(dú)應(yīng)用患者的預(yù)后并不夠理想，需要綜合其他治療方法進(jìn)行治療，以發(fā)揮協(xié)同的抗癌效應(yīng)，盡可能提高患者的生存時(shí)間[2]。本次研究對(duì)原發(fā)性肝癌患者綜合治療的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述和總結(jié)，為臨床治療提供系統(tǒng)化的參考。

1 以手術(shù)為主的原發(fā)性肝癌綜合治療

1.1 肝切除術(shù)為主的治療 肝切除術(shù)治療仍是目前公認(rèn)的早期肝癌治療的首選方法，也是唯一有可能根治的方法。傳統(tǒng)的肝切除術(shù)主要包括規(guī)律性切除和非規(guī)律性切除，后者能保留殘肝的主要血供，減少出血量，成為常用的切除方式。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷改進(jìn)，出現(xiàn)了新型的精準(zhǔn)性解剖切除方法，通過肝臟表面的缺血分界線確定手術(shù)切除的區(qū)域，能盡可能地保護(hù)肝臟，降低肝臟損傷，與非規(guī)律性切除相較而言，明顯降低了手術(shù)并發(fā)癥。早期肝切除術(shù)能有效延長肝癌患者的生存時(shí)間，且腫瘤的大小與患者生存期限呈負(fù)相關(guān)。研究[3]數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，小肝癌的手術(shù)切除后的5年生存率達(dá)到了50%～60%，大肝癌的術(shù)后5年生存率僅在13%～30%。但是對(duì)于中晚期肝癌或者病灶過大過多的患者，肝切除術(shù)的根治性切除率低，預(yù)后較差。目前臨床推薦的肝切除術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證為肝功能Child-PUGH等級(jí)A或者B級(jí)，腫瘤直徑不超過5 cm，數(shù)量不超過3個(gè)，且未發(fā)生脈管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。近年來，腹腔鏡下肝切除術(shù)也在臨床得到了應(yīng)用，手術(shù)創(chuàng)傷更小，并發(fā)癥也少，但是適應(yīng)證比較窄，只適合于直徑5 cm以下的單發(fā)腫瘤。通過改進(jìn)手術(shù)技術(shù)如前入路手術(shù)、超聲刀、水刀等方式，提高手術(shù)效果，降低圍術(shù)期死亡率。目前肝癌患者的手術(shù)切除的圍手術(shù)期死亡率已降至5%以下[4]。

近年來也有不少研究不斷地探討如何提高肝切除術(shù)的根治性效果，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率或轉(zhuǎn)移率。一方面對(duì)于無法一期手術(shù)切除的患者，通過非手術(shù)的綜合治療方式縮小大肝癌患者的腫瘤直徑，降低腫瘤分期，再進(jìn)行二期手術(shù)治療，以改善患者的手術(shù)效果。常用的縮小腫瘤的方法包括：區(qū)域性的血流阻斷技術(shù)、肝動(dòng)脈化療、射頻消融治療(RFA)、放療、TACE等。不過術(shù)前TACE不被臨床所推薦，認(rèn)為其對(duì)于8 cm以下的可手術(shù)切除的肝癌患者，延長其5年生存率的效果不確切，還可能延誤手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[5]。另外一方面，在切除治療后，待患者的免疫功能和肝功能恢復(fù)后，再采用放化療、TACE、免疫治療等方式進(jìn)行輔助治療，以進(jìn)一步殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞，控制術(shù)后復(fù)發(fā)率。臨床研究[6]顯示，術(shù)后TACE僅對(duì)有腫瘤直徑較大或數(shù)目過多、存在血管侵犯等有殘癌風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者才能達(dá)到較好的效果。小劑量的全身化療雖然對(duì)控制復(fù)發(fā)有一定的效果，但是也有研究[7]發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞對(duì)化療的抵抗，化療又會(huì)降低免疫功能，因此反而可能促進(jìn)癌細(xì)胞的增生，提高術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率。而術(shù)后免疫治療如干擾素等，由于有較好的正性作用，且副反應(yīng)少，更容易被臨床接受。對(duì)于無法切除治療的肝癌患者，可以采用姑息性外科治療的方式肝動(dòng)脈結(jié)扎(HAL)、肝動(dòng)脈灌注化療(HAI)、經(jīng)導(dǎo)管灌注化療栓塞(HCE)的方式使腫瘤因?yàn)槿狈ρ┒饾u縮小壞死，不過這種方法并不長久，一旦建立側(cè)支循環(huán)后，療效甚微。在患者身體條件允許的情況下，可采用局部栓塞治療聯(lián)合射頻治療、放療、微波、PEI等物理或化學(xué)的消融方法進(jìn)行治療，以提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[8]。

1.2 肝臟移植術(shù)為主的治療 多數(shù)肝癌患者在臨床確診時(shí)，已進(jìn)入中晚期，錯(cuò)過了根治性切除的手術(shù)機(jī)會(huì)，早期認(rèn)為肝臟移植術(shù)切除了腫瘤癌灶生長的土壤，徹底消除肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，也屬于能治愈的方法，可作為其二線治療方案。其適應(yīng)證多根據(jù)Milan標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇即直徑5 cm以下的單發(fā)腫瘤或者直徑3 cm以下且數(shù)目≤3的多發(fā)腫瘤，無肝外轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)侵犯。對(duì)于合并有肝硬化的肝癌患者，在切除病灶的同時(shí)，還能切除肝硬化病變部位，延長復(fù)發(fā)時(shí)間，是目前治療肝硬化基礎(chǔ)上的小肝癌的最好方法。臨床統(tǒng)計(jì)肝移植術(shù)治療的5年內(nèi)生存率高達(dá)75%[9]。不過由于肝臟移植術(shù)存在一定的復(fù)發(fā)率，費(fèi)用又比較昂貴，因此臨床應(yīng)用有所爭議，手術(shù)的具體應(yīng)用價(jià)值還需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)。另外，由于我國的肝癌患者數(shù)量較多，肝臟的供體來源短缺，患者的等待時(shí)間較長，使得部分本來符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者最終等待供體時(shí)病情進(jìn)展，超出了肝臟移植術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證范圍，失去了移植手術(shù)的機(jī)會(huì)。對(duì)于該類患者，可在等待供體的期間，行TACE、RFA以及肝切除術(shù)等方法先進(jìn)行輔助治療，控制病情的快速進(jìn)展，延長時(shí)間，為補(bǔ)救性肝移植提供手術(shù)時(shí)機(jī)。有數(shù)據(jù)[10]表明補(bǔ)救性肝移植與一期肝移植的5年內(nèi)生存率相比無明顯差異。肝移植術(shù)后再予以輔助化療，能幫助控制術(shù)后復(fù)發(fā)率。

2 非手術(shù)治療為主的綜合治療

2.1 肝動(dòng)脈介入治療 肝動(dòng)脈介入治療主要包括TACE 以及經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)(TAI)。TACE是肝動(dòng)脈介入治療的主要手段，也是目前治療中晚期肝癌，無法根治切除的患者的首選和有效方法。TACE最早是由Doyon等人提出的，利用化療藥和栓塞物堵塞腫瘤組織的血管，使腫瘤供血?jiǎng)用}壞死，最終因?yàn)槭パ汉脱鯕夤B(yǎng)而變性、壞死，對(duì)正常肝組織的影響較小。隨著肝動(dòng)脈介入治療技術(shù)和栓塞劑的不斷更新發(fā)展，TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值已被國內(nèi)外眾多研究證實(shí)，能切實(shí)延長患者的生存期限，對(duì)于小肝癌的療效甚至可與手術(shù)治療相當(dāng)。小肝癌的TACE治療重點(diǎn)在于多次反復(fù)行TACE，超選至肝段或者亞段的腫瘤滋養(yǎng)血管，這也是提高療效的關(guān)鍵。有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)，行TACE治療的可姑息手術(shù)治療的大肝癌患者的3年生存率要遠(yuǎn)高于行姑息手術(shù)切除治療的患者。TACE治療的原則在于：無法一期手術(shù)切除的患者，采用術(shù)前TACE縮小腫瘤，以期獲得二期手術(shù)的可能；對(duì)于伴有門靜脈癌栓、腫瘤分化不良等具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，可作為術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防措施；對(duì)于彌漫性肝癌或多發(fā)病灶的無法手術(shù)治療的肝癌患者，讓患者能從中獲益。關(guān)于TACE中化療藥物的用量，有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小劑量的化療藥物效果與大劑量的效果相當(dāng)，還能減少毒副反應(yīng)，因此臨床應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適的化療藥物和栓塞劑的用量，以盡量減少肝損害[12]。對(duì)于存在栓塞禁忌證，無法行TACE治療的患者可選擇TAI術(shù)治療，具有局部化療藥物濃度高、毒副反應(yīng)少的特點(diǎn)。

2.2 以肝動(dòng)脈介入治療為主的綜合治療 不過TACE治療后，腫瘤血管雖然被栓塞，但并不能徹底殺死腫瘤細(xì)胞，殘?jiān)钜廊淮嬖?，故只能起到姑息性治療的效果，遠(yuǎn)期療效并不樂觀，研究[13]統(tǒng)計(jì)的3年內(nèi)生存率僅在20%左右。因此以TACE為礎(chǔ)的綜合介入治療法也被臨床廣泛應(yīng)用。RFA對(duì)3 cm以下的小肝癌患者的腫瘤壞死率和生存率能達(dá)到與根治性手術(shù)相當(dāng)?shù)乃?，且腫瘤直徑越小，效果越好[14]。TACE術(shù)后聯(lián)合射頻消融治療中晚期原發(fā)性肝癌，能進(jìn)一步提高腫瘤的殺死作用，患者的3年內(nèi)生存率達(dá)到了35.48%，遠(yuǎn)高于單獨(dú)TACE治療的12.90%。癌內(nèi)無水酒精注射(PPI)對(duì)于小肝癌也有較好的殺滅效果，以PPI 聯(lián)合TACE治療能發(fā)揮協(xié)同作用，更徹底殺滅殘留癌細(xì)胞，另外動(dòng)脈栓塞也能延長酒精在血管內(nèi)的停留時(shí)間，避免其被血液沖洗，增強(qiáng)其細(xì)胞毒效應(yīng)[15]。也有學(xué)者[16]將TACE聯(lián)合多分子靶向藥物索拉菲尼的生物療法進(jìn)行治療，能抗血管生成，降低肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子水平，抑制腫瘤細(xì)胞增生，改善預(yù)后，延長患者的生存時(shí)間。超聲聚焦療法(HIFU)殺滅腫瘤的機(jī)制是通過將高強(qiáng)度的低能量超聲波聚焦于腫瘤組織，利用其瞬態(tài)高溫效應(yīng)使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，付斯瑜等[17-18]人將其聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，結(jié)果顯示有助于提高患者遠(yuǎn)期生存率和近期療效。另外TACE聯(lián)合具有抗腫瘤或者增強(qiáng)免疫力作用的中藥組方治療等的聯(lián)合治療方案也在臨床得到了應(yīng)用，有助于機(jī)體抗御病邪，減少化療毒性，改善患者癥狀，提高患者的生存質(zhì)量[19-20]。

3 討論

原發(fā)性肝癌具有起病隱匿，侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，肝切除術(shù)、肝動(dòng)脈介入栓塞術(shù)是其治療的主要方法，各有對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證，也各有優(yōu)點(diǎn)和不足，但是兩者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，需要聯(lián)合消融治療、化療、微波治療等方式進(jìn)行綜合治療，以提高腫瘤的殺滅效果，控制腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，延長患者的生存期限。隨著現(xiàn)代原發(fā)性肝癌治療研究的不斷深入，以后可能還會(huì)出現(xiàn)新的治療方式。在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的腫瘤進(jìn)展、身體狀況以及治療時(shí)間費(fèi)用等各種因素，選擇適宜的綜合治療方案，并不斷優(yōu)化序貫治療的順序，以獲得最佳的治療效果。