從臨床到影像認識早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良

李 寧，柳 澄

（山東省醫(yī)學影像學研究所，山東 濟南 250021）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是一種以肺泡和肺微血管發(fā)育不良為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，最常見于早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體質量兒（very low birth weight，VLBW）。肺發(fā)育不成熟、急性肺損傷及損傷后的異常修復是其關鍵致病因素。經(jīng)過50余年醫(yī)學的發(fā)展，BPD的定義已由原來基于氧療和機械通氣所致肺損傷的經(jīng)典型BPD轉變?yōu)楦鼈戎赜诜伟l(fā)育不成熟基礎上的新型BPD。作為一個連續(xù)變化的病理生理過程，先進的影像技術在揭示BPD的基本病理改變和長期預后評估中具有潛在價值。筆者從BPD定義演變、發(fā)病機制、病理基礎、影像診斷及鑒別診斷等方面進行闡述，旨在為重新認識BPD及影像學在該病中的應用價值提供幫助。

1 BPD的定義及演變

BPD自提出以來其定義和診斷標準經(jīng)過了不斷的修改更新，其中影響較大、應用較廣的主要包括以下3個階段的定義。

1.1 BPD定義提出 1967年NORTHWAY等［1］首次報道并命名BPD，提出該病繼發(fā)于嚴重呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）且接受長時間、高濃度機械通氣治療的早產(chǎn)兒，死亡率較高，X線胸片呈現(xiàn)逐漸加重的特征性改變，因此推斷其為氧中毒、正壓通氣和氣管內插管引起的肺損害的修復過程，新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是原發(fā)疾病。隨后，有學者［2］在NORTHWAY定義基礎上加入了初步的量化標準，即產(chǎn)后28 d或矯正胎齡36周仍需氧維持的患兒。此后十幾年，新生兒領域均采用這些定義對類似疾病進行診斷和研究。

1.2 新型BPD定義的提出 自20世紀八九十年代開始，圍產(chǎn)期診療水平不斷提高，伴隨產(chǎn)前糖皮質激素、出生后肺表面活性物質及保護性通氣策略的應用，BPD呈現(xiàn)出與以往不同的臨床表現(xiàn)，包括VLBW比例增加，出生時僅有輕度或無呼吸系統(tǒng)疾病，而出生后數(shù)天或1～2周內逐漸出現(xiàn)氧或輔助通氣依賴，不一定需機械通氣或高濃度氧，X線胸片可無特征性改變等。因此，2000年6月美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）等機構對BPD的概念和機制進行研究并制定了新的定義和診斷標準［3］，即任何氧依賴超過28 d的新生兒即可明確診斷，并根據(jù)出院時需氧分數(shù)值的高低分為輕、中、重度。該定義中胸部影像表現(xiàn)不再作為BPD的診斷依據(jù)，而NRDS不再是BPD的唯一原發(fā)病因。此后發(fā)生BPD習慣被稱為新型BPD而之前的BPD被稱為經(jīng)典型BPD。NICHD共識發(fā)表之后，多種不同的臨床診斷標準及定義不斷被提出并應用，其主要的差異集中在氧依賴時間及濃度上，這種僅依賴于臨床治療指標的定義，缺乏對肺組織病理、影像及肺功能改變的評估，有極大的主觀性，不利于對疾病本身病理基礎及發(fā)病機制的研究。

1.3 BPD診斷標準新共識 自NICHD共識發(fā)布以來，BPD的定義及臨床診斷標準一直未能統(tǒng)一，主要原因在于缺乏病變組織學的客觀證據(jù)，包括不再強調X線表現(xiàn)等影像學證據(jù)的應用，極易混淆具有類似臨床表現(xiàn)的不同疾病，影響了臨床對相似病變的干預。2018年NICHD研討會對BPD進行了重新定義并達成了BPD診斷標準新共識［4］，包括：①早產(chǎn)兒（胎齡＜32周）伴持續(xù)性器質性肺??；②經(jīng)影像學證實存在肺實質病變；③在矯正胎齡36周時超過連續(xù)3 d需一定方式的呼吸支持或氧療才能維持動脈氧飽和度在90%～95%及以上者，根據(jù)氧依賴程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度。該共識考慮了目前極端早產(chǎn)兒這一特殊群體及新的無創(chuàng)通氣模式，重新回到了經(jīng)典的組織學表現(xiàn)，重新強調了影像學的價值，并強調BPD存在持續(xù)性肺實質病變的特征。這對從本質上了解BPD的致病因素及發(fā)生發(fā)展機制具有重要意義，并有利于建立統(tǒng)一完整的流行病學數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機制及病理基礎

BPD是一種多因素疾病，其發(fā)展經(jīng)歷了早期的經(jīng)典型BPD及20世紀八九十年代以來的新型BPD，兩者在發(fā)病機制和病理組織改變上存在一定差異［5］。

2.1 經(jīng)典型BPD發(fā)生于胎齡較大的早產(chǎn)兒，出生后感染、氣壓傷、氧中毒是主要致病因素，經(jīng)過一系列氧化應激損傷、機械性損傷及肺組織的異常修復、血管重建等，最終引起廣泛性肺組織損傷并觸發(fā)一系列炎性反應進而導致肺纖維化的發(fā)生［1］。其主要病理改變包括嚴重的肺泡、氣道損傷，一方面損傷后肺泡萎陷引起肺不張，另一方面肺泡的過度擴張、破裂形成囊泡及肺氣腫；氣道鱗狀上皮化生、平滑肌過度增生導致彌漫性支氣管管腔狹窄；多種炎癥反應、肺組織異常修復等，嚴重者可導致肺纖維化。

2.2 新型BPD多發(fā)生于出生體質量＜1 000 g或胎齡＜28周的極不成熟早產(chǎn)兒，患兒出生時肺發(fā)育尚處于小管期末期或原始肺泡期，肺泡及肺微血管發(fā)育不成熟，極易受細菌、病毒，甚至氧氣濃度的影響，進而促發(fā)一系列炎癥反應、阻止肺泡化進程，從而導致肺泡及肺微血管的形態(tài)異常。臨床工作中部分持續(xù)吸氧、接受輔助通氣的早產(chǎn)兒并未發(fā)生BPD；而部分患兒即使將氧中毒、氣壓傷、感染等因素降至最小亦不能避免BPD，甚至不能影響其發(fā)生率，由此提出BPD存在遺傳易感性。目前，普遍認為BPD是基因易感性嬰兒處于易感窗期間受到宮內或出生后感染影響，改變了肺發(fā)育的進程所致［6］。其病理改變以肺泡和肺血管發(fā)育停滯為主要特征，表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少、體積增大、結構簡單化和囊泡化，部分患兒存在肺血管病變及臨床肺高壓表現(xiàn)，而氣道上皮、肺血管受損及纖維化較輕。但受護理水平及損傷程度的影響，新型BPD亦可進展為經(jīng)典型BPD［6-7］。

3 影像學表現(xiàn)

盡管兒童胸部檢查仍以X線為主，然而其在評估BPD患兒時有明顯的局限性，尤其是無法真實反映早期和輕度BPD的病變特征。胸部高分辨率CT可準確顯示以肺小葉為單位的肺結構改變。

BPD的HRCT表現(xiàn)可概括為密度降低和密度增高2種改變。密度降低包括2類：①低密度灶/區(qū)：呈片狀或小葉性，相應區(qū)域肺血管分布稀疏，可雙肺多發(fā)、范圍不一，雙側不對稱（圖1，2）。在新型BPD定義之前，外源性表面活性物質和糖皮質激素還未應用于臨床，低密度改變主要被認為是因氣道狹窄導致的阻塞性肺氣腫和肺組織過度充氣引起的代償性肺氣腫，為BPD后遺癥期的主要表現(xiàn)之一［8］。MAHUT等［9-10］分別對2組出生于1995年之后的BPD患兒進行肺部CT征象與肺功能相關研究后發(fā)現(xiàn)，大部分低密度改變與肺氣腫無關，推測其可能是由于肺泡數(shù)目減少、體積增大、結構簡單化和肺泡基底膜血管發(fā)育不良造成，或者反映了肺氣腫前肺的變化，并推測這種改變是進行性的。這類患兒需進一步隨訪，以確定其肺部改變能否改善或加劇。②囊泡征，BPD患兒肺泡及肺血管發(fā)育不成熟，極易受內外源性因素影響而發(fā)生形態(tài)改變，其中肺泡受損擴張、破裂融合，可導致肺泡囊泡化。HRCT圖像上囊泡征的病理基礎即為肺泡的囊泡化。囊泡征可散在分布，也可區(qū)域性彌漫性分布，散在分布時多表現(xiàn)為大小不等的囊樣改變，區(qū)域性彌漫性分布則表現(xiàn)為蜂窩狀改變。囊泡征多見于中重度BPD慢性期或后遺癥期（圖3，4）。

密度增高包括3類：肺內線狀、斑片狀密度增高與胸膜下三角形密度增高，這2類可相互延續(xù)（圖1，3，4），且數(shù)量均與機械通氣時間長短及圍產(chǎn)期護理水平相關，并與功能殘氣量呈負相關，提示肺泡受損萎陷、肺不張和肺纖維化的發(fā)生。伴隨肺損害修復，肺組織進一步纖維化，可呈現(xiàn)與成人肺纖維化類似的網(wǎng)格狀改變（圖3，4）［9］。另一類是磨玻璃密度，常提示早期肺內滲出性改變，可與低密度區(qū)相間分布，呈馬賽克分布，亦可因后期肺間質異常修復增厚形成（圖3，4）。另外，早期經(jīng)典型BPD由于機械損傷或氧化損傷造成的支氣管壁厚、管腔狹窄在新型BPD中已不常見，也反映了圍產(chǎn)期診療水平的提高。

早產(chǎn)兒胸部CT表現(xiàn)為不均勻低密度、線性或胸膜下三角形高密度對BPD診斷具有提示意義，而肺內網(wǎng)格、囊泡征對中重度或慢性期BPD具有影像確診意義［11-12］。值得注意的是，伴隨圍產(chǎn)期護理及診療水平的提高，臨床上癥狀輕微、影像表現(xiàn)不典型的BPD越來越多，但目前尚缺乏BPD早期HRCT表現(xiàn)及長期隨訪結果的系統(tǒng)性資料。

4 鑒別診斷

BPD具有一個連續(xù)變化的病理生理過程，其確診依賴于一定的臨床指標，在病變初期或進展過程中仍需與其他呼吸系統(tǒng)疾病相鑒別。

4.1 NRDS又稱新生化肺透明膜病。BPD初期影像征象與NRDS類似，表現(xiàn)為肺野透光度降低，肺內廣泛分布細顆粒影，嚴重者呈白肺表現(xiàn)，但NRDS患兒在臨床應用肺表面活性物質后，肺部影像表現(xiàn)改善迅速，而BPD肺部病變?yōu)槌掷m(xù)性、進展性。

4.2 Wilson-Mikity綜合征（WMS） 又稱肺發(fā)育不成熟，是一種少見的嬰幼兒呼吸道疾病，亦多見于早產(chǎn)、低出生體質量兒，病程后期也可見囊泡影。但WMS無氧依賴史且預后較好?？筛鶕?jù)病史和影像隨訪對WMS與BPD進行鑒別診斷。

4.3 濕肺、肺出血 以磨玻璃密度的肺泡內滲出和網(wǎng)狀、線樣增厚的間質積液為特征，可見局限性肺氣腫造成的透亮區(qū)，但病程短、影像表現(xiàn)變化快，可與BPD進行鑒別診斷。

4.4 閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO） 是多種因素導致的細支氣管狹窄或阻塞的一種少見且不可逆性阻塞性肺疾病，兒童以感染后BO（post-infectious BO，PIBO）常見。BPD中肺泡萎陷與過度充氣擴張相間分布時可呈馬賽克表現(xiàn)，類似于PIBO的“馬賽克灌注”，但后者多繼發(fā)于嚴重的下呼吸道感染，以細支氣管壁厚、部分或完全閉塞為特征，肺內網(wǎng)格狀改變不多見，且無早產(chǎn)及氧依賴史。

圖1 男，出生時胎齡27+5周，體質量1 260 g，診斷為支氣管肺發(fā)育不良，生后57 d CT示雙肺密度不均，見胸膜下密度增高灶（箭頭），左肺上葉見片狀低密度區(qū)（短箭）圖2 男，出生時胎齡27+6周，體質量1 170 g，診斷為支氣管肺發(fā)育不良（輕度），生后47 d橫斷面（圖2a）和冠狀面（圖2b） 胸部CT示雙肺密度不均，見片狀低密度區(qū)（短箭），肺野內散在小囊泡，以雙肺下葉為主（長箭）圖3 男，出生時胎齡26周，體質量640 g，診斷支氣管肺發(fā)育不良（中度），生后60 d橫斷面（圖3a，3b）和冠狀面（圖3c）胸部CT示雙肺密度不均勻，廣泛分布條片狀密度增高（箭頭），肺內見片狀低密度區(qū)及散在分布大小不等囊泡（長箭）圖4 男，出生時胎齡26+4周，體質量990 g，診斷為支氣管肺發(fā)育不良（重度），生后45 d橫斷面（圖4a）及冠狀面（圖4b）肺部CT示雙肺呈網(wǎng)格狀改變，散在大小不等囊泡，右肺上葉胸膜下實變（箭頭）

4.5 先天性肺囊腺瘤樣畸形（congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM）是指肺局部發(fā)育不全、終末細支氣管過度生長形成的肺組織囊性改變和腺瘤樣改變混合的一種先天性畸形，目前統(tǒng)一歸入先天性肺氣道畸形中，常于圍產(chǎn)期發(fā)現(xiàn)，病變多局限于1個肺葉或肺段，呈大囊、小囊、囊實性等多種表現(xiàn)，可表現(xiàn)為薄壁或伴實性成分。多因繼發(fā)肺部感染表現(xiàn)出臨床征象，易與BPD鑒別。

總之，BPD是在肺發(fā)育不成熟基礎上多種產(chǎn)前產(chǎn)后因素共同作用導致肺泡和肺微血管發(fā)育受阻的一種慢性肺部疾病。圍產(chǎn)期診療及護理水平的提高可改善BPD的預后，尤其是肺纖維化的程度，但無法改變因早產(chǎn)造成的肺發(fā)育停滯。目前新生兒肺部檢查仍以常規(guī)X線為主，缺乏對BPD特征性CT征象的描述，尤其是BPD發(fā)病初期的影像征象。伴隨新型BPD發(fā)病率不斷上升，開展HRCT在BPD早期診斷及預后評估中的應用具有重要意義。