浸潤性乳腺癌淋巴管侵犯的諾模圖預測模型的建立

韓 云，張東友

（湖北省武漢市第一醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430022）

乳腺癌在女性惡性腫瘤中高居首位，其惡性程度較高，絕大多數(shù)以浸潤性乳腺癌（invasive breast cancer，IBC）為主［1］。淋巴管侵犯（lymphatic invasion，LVI）是造成IBC不良預后的重要危險因素。既往研究［2-4］表明：乳腺癌LVI陽性術(shù)后復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移概率顯著提升。同時，LVI也是制訂乳腺癌治療策略的重要參考依據(jù)：對LVI陽性的IBC患者而言，手術(shù)切除后浸潤性癌殘留的風險性大［5］，此類患者難以實施保乳術(shù)，應推薦乳腺癌根治術(shù)，并在必要時擴大手術(shù)切緣，以減少術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移等不良預后的可能性［6］。目前，乳腺癌LVI的診斷仍依賴于術(shù)前穿刺或術(shù)后病理標本。術(shù)前病理穿刺由于穿刺組織不足以及穿刺位置的偏倚，漏診率較高，除非陽性診斷，否則對臨床并無太大指導意義，具有滯后性。因此，尋找一種術(shù)前診斷IBC合并LVI的工具成為亟待解決問題。MRI在乳腺癌的診斷中應用較廣，能夠預測乳腺癌的分子亞型［7］、組織學分級［8］及化療藥物的敏感性［9］，是反映乳腺癌生物學行為及預后的重要影像學方案。本研究對乳腺癌術(shù)前MRI各征象及臨床病理特征進行比較，建立能夠可靠預測IBC合并LVI的諾模圖，以期為臨床提供更多的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2015年1月至2019年1月確診的61例IBC的臨床及影像學資料，均為女性，年齡39～67歲，平均（52.0±5.6）歲。納入標準：患者均行手術(shù)切除治療，并獲得術(shù)后病理結(jié)果；MRI掃描前未行手術(shù)、化療等乳腺癌相關(guān)性治療；MRI掃描與手術(shù)間隔時間≤2周。排除標準：合并其他惡性腫瘤；MRI資料或臨床病理資料不全者。

1.2 儀器與方法 采用Siemens veoio 3.0 T超導MRI掃描儀，8通道乳腺專業(yè)線圈。掃描序列及參數(shù)：軸位T1WI：TR 842 ms，TE 15.3 ms，矩陣500×237，視野19 cm×19 cm，層厚1 mm，無間隔，NSA 1；軸位T2WI fs：TR 8 465 ms，TE 62 ms，矩陣288×219，視野19 cm×19 cm，層厚1 mm，無間隔，NSA 1；DWI：TR 5 800 ms，TE 100 ms，矩陣128×128，視野19 cm×19 cm，層厚2 mm，層距1 mm，NSA 1；動態(tài)增強掃描（DCE-MRI）注射對比劑馬根維顯（拜耳），流率2～3 mL/s，劑量0.2 mL/kg體質(zhì)量，TR 495 ms，TE 10 ms，矩陣320×320，視野19 cm×19 cm，層厚1.2 mm，層距1 mm，NSA 1。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上胸部影像學診斷經(jīng)驗的高年資放射科醫(yī)師在未知病理的情況下對術(shù)前MRI圖像進行分析，包括：①腫瘤直徑；②ADC值，在后處理工作站自動生成的ADC圖上避開壞死、囊變及出血、鈣化區(qū)域，在病灶實性部分勾畫ROI，連續(xù)測量3次取其均值；③腺體類型，分為致密型、均衡型、疏松型、脂肪型；④乳腺背景實質(zhì)強化，分為輕度-少量、中度-顯著；⑤瘤周水腫，參照文獻［10-12］報道，在腫瘤周圍T1WI呈等或稍低信號（圖1a），T2WI呈等或高信號片狀異常信號帶（圖1b）；⑥瘤內(nèi)高信號，參照文獻［13］報道，即腫瘤內(nèi)部可發(fā)現(xiàn)T1WI低信號、T2WI高信號區(qū)域（圖1c）；⑦TIC，將TIC分為流入型、平臺型及流出型［14］；⑧環(huán)形強化，參照文獻［15］報道，即腫瘤周圍乳腺纖維腺組織在常規(guī)T1WI未見強化，而在DCE-MRI可見中度至顯著環(huán)形強化（圖1d）。當觀察征象不一致時，由2位醫(yī)師經(jīng)討論協(xié)商后達成一致。

圖1 女，45歲，浸潤性導管癌圖1a T1WI可見等信號團塊影（箭）圖1b T2WI可見瘤灶周圍稍高信號片狀水腫帶（箭）圖1c T2WI可見瘤灶內(nèi)高信號區(qū)域（箭）圖1d 動態(tài)增強掃描瘤灶周圍可見環(huán)形強化區(qū)域（箭）

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以表示，計數(shù)資料用率（%）表示。單因素分析：計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。多因素分析：以Logistic回歸分析IBC患者LVI的獨立危險因素。

1.5 諾模圖的構(gòu)建、評估 使用R軟件包（3.3.3）。依據(jù)Logistic回歸結(jié)果建立諾模圖，評估每類獨立危險因素預測IBC患者LVI的可能性，整合后的各預測指標轉(zhuǎn)化為0～100分刻度值表示，100分表示該預測指標的危險性最高。進一步以Boostrap法對模型進行內(nèi)部抽樣驗證，計算一致性系數(shù)（consistency index，C-index），以C-index和校準曲線評估模型的校準度：其中，C-index區(qū)間值在0.5～1.0，越接近1.0說明該診斷模型的校準度越好；校準曲線顯示模型預測值與實際觀察值的散點落在靠近45°斜線附近時，說明模型預測值與實際觀察值結(jié)果越接近。以諾模圖預測模型的ROC曲線評估該模型的區(qū)分度，得出相應的AUC、敏感度及特異度。

2 結(jié)果

2.1 LVI陽性與陰性IBC患者各資料的單因素分析（表1） 61例中，LVI陽性率36.07%（22/61）。與LVI陰性比較，LVI陽性IBC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多，ADC值更低，瘤周水腫、瘤內(nèi)高信號及環(huán)形強化所占比例更高（均P＜0.05）；余術(shù)前臨床病理及MRI資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 LVI陽性與陰性IBC患者各資料的多因素分析（表2） Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（OR=4.601，P=0.042）、ADC值（OR=0.006，P=0.038）、瘤周水腫（OR=5.496，P=0.031）是IBC患者LVI陽性的獨立危險因素。

表1 IBC的LVI與術(shù)前臨床、病理及MRI征象的關(guān)系

表2 LVI陽性與陰性IBC患者各資料的多因素分析

2.3 諾模圖預測模型的構(gòu)建及評估

2.3.1 諾模圖的建立 基于Logistic回歸多因素分析結(jié)果，將計數(shù)資料（ADC值）轉(zhuǎn)化為二分類變量，依據(jù)其診斷LVI的最佳診斷閾值設(shè)為1.120×10-3mm2/s。將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、ADC值及瘤周水腫3個預測指標構(gòu)建成諾模圖（圖2）。在該諾模圖中，ADC值是預測IBC患者LVI的最大貢獻因子（100分），其余依次為瘤周水腫（95.0分）及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（37.5分），總分值為0～260分，預測概率為0.01～0.95。

2.3.2 校準曲線（圖3） 該模型通過Boostrap法行1 000次內(nèi)部抽樣驗證后，得到C-index為0.909，模型預測值與實際觀察值的平均絕對誤差為0.048，提示該諾模圖型具有較高的校準度。

2.3.3 諾模圖預測模型的ROC曲線（圖4） 該模型的AUC為0.909，診斷敏感度、特異度分別為81.80%、87.20%，提示該預測模型的診斷效能較高，具有較高的臨床區(qū)分度。

圖2 預測浸潤性乳腺癌（IBC）患者合并淋巴管侵犯（LVI）的諾模圖圖3 諾模預測模型的校準曲線圖4 諾模預測模型的ROC曲線

3 討論

IBC患者合并LVI，其惡性生物學行為顯著提升，常伴隨不良預后，有較高的T分期、且多存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［16-17］。MRI對預測IBC患者LVI具有較高的應用價值。CHEON等［12］研究發(fā)現(xiàn)：IBC瘤灶周圍出現(xiàn)長T1長T2的瘤周水腫帶是LVI陽性的重要影像學特點，且瘤周水腫與LVI陽性同為IBC術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。MORI等［18-19］研究指出：IBC合并LVI陽性的ADC值低于LVI陰性者。目前，針對乳腺癌LVI的診斷主要集中在單一的臨床病理學指標或影像學表現(xiàn)，不同文獻報道側(cè)重點不同，其結(jié)果亦不盡一致。鑒于此，本研究對目前主流學術(shù)觀點進行綜合分析，通過構(gòu)建諾模圖預測模型，以期為乳腺癌LVI的診斷提供簡便、直觀、可視化的參考依據(jù)。

諾模圖又稱列線圖，建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)回歸模型中各個影響因素對結(jié)局變量的貢獻程度（回歸系數(shù)的大?。瑢γ總€影響因素的每個取值水平進行賦分，再將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與結(jié)局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系，進一步計算出該個體結(jié)局事件的預測值，從而簡化、直觀、可視化表達預測模型中各變量之間的相互關(guān)系，使預測模型的結(jié)果更具可讀性［20］。本研究發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、ADC值及瘤周水腫是診斷IBC患者合并LVI陽性的預測因子。既往研究［16-17］指出，乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要以淋巴管途徑為主，因此腫瘤發(fā)生LVI是癌細胞離開原發(fā)灶，繼而發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的先決條件。MRI顯示瘤周水腫是評估IBC合并的一項重要半定量參數(shù)。IBC瘤周水腫出現(xiàn)的機制在于［10-12］：當腫瘤發(fā)生LVI時，由于新生幼稚血管通透性較大，以及癌細胞堵塞遠端脈管造成的梗阻，易導致瘤周組織水腫帶的形成，表現(xiàn)為T2WI片狀高信號區(qū)。KOYAMA等［21］認為，惡性腫瘤發(fā)生LVI等惡性生物學行為時，伴隨著瘤周間隙透明質(zhì)酸含量升高，能夠延長MRI T2WI的弛豫時間，形成T2WI的高信號區(qū)。此外，ADC值也是評估乳腺癌LVI的重要定量參數(shù)。相關(guān)研究［18-19］表明：ADC值能夠反映水分子的擴散受限程度，ADC值較低說明水分子擴散受限更顯著，表現(xiàn)為惡性腫瘤核質(zhì)比更高、細胞致密性更大，故而存在較高的惡性程度，更易造成LVI，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究構(gòu)建了IBC合并LVI的諾模圖預測模型，將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、ADC值及瘤周水腫多個預測指標進行整合，按比例繪制成相應的具有刻度的直線表示的計算圖表，對臨床具有直觀、簡潔及可視化的參考意義，且該諾模圖具備較優(yōu)越的臨床區(qū)分度與校準度。本研究的局限性在于：為單中心、回顧性分析，可能存在選擇偏倚；入組例數(shù)較少，有待進一步擴充分析。