類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的研究進(jìn)展

史俊　季晨　雷鑫　劉榮清

【摘要】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。RA的共病現(xiàn)象增加了臨床診療的難度，備受臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。近年來，人們對(duì)于RA合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）有了突破性認(rèn)知，炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化可能存在相似的病理生理通路，RA患者更易出現(xiàn)進(jìn)展性和較嚴(yán)重的CHD表現(xiàn)。識(shí)別RA合并CHD的危險(xiǎn)因素對(duì)提高預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的能力、早期降低全身炎癥治療具有重要的積極作用。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病;機(jī)制;診斷;治療

【Abstract】Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic autoimmune disease. The comorbidity of RA has captivated widespread attention from clinicians， which significantly increases the difficulty of clinical diagnosis and treatment. In recent years， breakthrough has been reached in the understanding of RA complicated with coronary heart disease （CHD）. Inflammation and atherosclerosis may share similar pathophysiological pathways， and patients with RA are prone to progressive and more severe manifestations of CHD. Treatments that can identify additional risk factors， improve the ability to predict cardiovascular risk and alleviate systemic inflammation exert significantly positive effects.

【Key words】Rheumatoid arthritis;Coronary heart disease;Mechanism;Diagnosis;Treatment

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、全身性疾病，主要特征為關(guān)節(jié)及滑膜炎癥，并且可累及多種器官與組織，影響0.5% ～ 1%的普通人群，較高的累積炎癥水平已被證明是RA患者冠狀動(dòng)脈斑塊快速進(jìn)展和發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）的獨(dú)立預(yù)測因素，隱匿型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化多見，而這些現(xiàn)象不能用傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素解釋[1-2]。先前的研究已經(jīng)將CHD報(bào)道為慢性炎癥性疾病，通常與RA順序發(fā)生或同時(shí)存在，導(dǎo)致高病死率[3]。隨著人們對(duì)RA共病現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)水平提高，RA合并CHD的相關(guān)研究越來越多。本文就RA合并CHD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)

RA患者的CHD發(fā)病率及病死率與一般人群相比明顯升高。Martinez等[4]對(duì)69 354例RA患者進(jìn)行的大樣本研究顯示，在2004至2014年間RA患者CHD發(fā)病率由0.8%上升至1.4%，其中女性占56%，男性占44%，RA合并CHD患者心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較普通CHD患者高出2.6%，冠狀動(dòng)脈病變更嚴(yán)重，住院時(shí)間延長，患者病死率為0.79%。美國一項(xiàng)使用冠狀動(dòng)脈CT血管造影對(duì)18歲或以上的RA患者進(jìn)行7年的隨訪研究，結(jié)果提示RA患者冠狀動(dòng)脈斑塊發(fā)生率為69.3%，RA患者因累積炎癥水平較高，較普通人群更易發(fā)生CHD[1]。截至2020年3月30日，中國RA直報(bào)項(xiàng)目中RA患者共56 871例，其中合并CHD 1181例，為所有共病中發(fā)病率最高，達(dá)2.1%。RA患者CHD發(fā)病率升高，提示應(yīng)重視RA合并CHD的診斷與防治。

二、發(fā)病機(jī)制

目前RA合并CHD發(fā)病機(jī)制仍未明確，但多年來的研究顯示，兩者可能存在相同的發(fā)病機(jī)制或相互促進(jìn)作用。

1. 慢性炎癥致內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的早期事件，其特征是血管舒張功能減弱，循環(huán)炎癥細(xì)胞和血小板的血管黏附增加，促凝活性增強(qiáng)。研究證明，RA患者即使沒有CHD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，內(nèi)皮功能發(fā)生也將改變[2]。而且，炎癥可改變脂蛋白的分子結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)形成小而致密、促動(dòng)脈粥樣硬化形成的LDL，減少一氧化氮生成和促進(jìn)活性氧簇產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。HDL對(duì)于心血管疾病具有保護(hù)作用，然而，高水平的CRP和低水平的HDL之間的聯(lián)系已被證實(shí)存在于RA患者中[5]。

2. 免疫功能失調(diào)

T淋巴細(xì)胞不僅參與了RA的發(fā)病機(jī)制，在動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展中也起著重要的作用。有關(guān)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化與各種T淋巴細(xì)胞亞群的研究顯示，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化在促進(jìn)CD4+和 CD8+ T淋巴細(xì)胞和記憶效應(yīng)CD4+ T淋巴細(xì)胞的亞種 （CD28- CD57+ CD56+）激活的同時(shí)，特異性炎癥單核細(xì)胞亞群CD14highCD16+水平也有升高，提示某些細(xì)胞亞群升高是CHD發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物[6]。另外，巨噬細(xì)胞被認(rèn)為可直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定甚至破裂，致病的糖原合成酶激酶3b依賴途徑是RA和CHD患者炎性巨噬細(xì)胞的共同缺陷[7]。靶向這一途徑，通過恢復(fù)其激活狀態(tài)，作用于RA和CHD相關(guān)的效應(yīng)通路，抑制炎性巨噬細(xì)胞，也許能提供一種新的治療方法。

3. 細(xì)胞因子

許多促炎因子在RA發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。RA患者因免疫系統(tǒng)功能異常、多種自身抗體產(chǎn)生，從而發(fā)生涉及大量細(xì)胞因子的復(fù)雜免疫激活過程，導(dǎo)致滑膜炎和骨、軟骨破壞等一系列臨床表現(xiàn)，這些細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等，也可能參與了CHD的發(fā)生[8]。氧化應(yīng)激在包括動(dòng)脈粥樣硬化和RA的許多炎癥發(fā)病機(jī)制中起著重大作用。IL-1可通過負(fù)性肌力作用促使炎性細(xì)胞因子如IL-6的釋放，促進(jìn)了氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，由此表明IL-1通路是RA患者發(fā)生CHD的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子[9]。IL-6是源于T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的細(xì)胞因子，通過膜結(jié)合或可溶性受體發(fā)揮作用，刺激CRP合成、關(guān)節(jié)炎癥的同時(shí)，可加速動(dòng)脈粥樣硬化[10]。既往的研究已證明TNF-α可通過降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的表達(dá)，從而減少一氧化氮合成和組織利用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)CHD的發(fā)生[11]。此外，IL-34是近年來通過對(duì)細(xì)胞外蛋白質(zhì)組的功能篩選而發(fā)現(xiàn)的一種可促進(jìn)IL-6、TNF-α等炎性因子產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可能有助于泡沫細(xì)胞（參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂肪條紋形成和穩(wěn)定）的形成而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[12]。

4. 自身抗體

抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）為RA的常用診斷標(biāo)志物之一，ACPA在校正混雜因素后與RA合并CHD相關(guān)[13]?？拱被柞；鞍卓贵w（anti-CarP）是RA的新型自身抗體診斷標(biāo)志物。Spinelli等[2]報(bào)道，氨基甲?；赡芘c動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，LDL的氨基甲?；赡芡ㄟ^凝集素型氧化LDL受體1誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，解偶一氧化氮合成酶從而削弱其作用，因此其可能與CHD發(fā)生有關(guān)。但目前具體機(jī)制仍未明確，需要更多的研究驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物的潛在預(yù)測價(jià)值。

5. 補(bǔ)體激活

補(bǔ)體（C）3是監(jiān)測慢性風(fēng)濕性疾病中的一種常規(guī)生物標(biāo)志物。一般認(rèn)為，各種組織類型中沉積補(bǔ)體的來源與體循環(huán)有關(guān)，補(bǔ)體活化產(chǎn)物可以靶向血管壁結(jié)構(gòu)蛋白和循環(huán)免疫細(xì)胞，從而誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[14]。與一般人相比，RA患者的內(nèi)臟脂肪量更大，更易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，可能與血管壁周圍的脂肪組織可以產(chǎn)生補(bǔ)體這一機(jī)制相關(guān)[15]。因此，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的補(bǔ)體過度活化可增加慢性炎癥，引起血管組織損傷，從而參與CHD的發(fā)病機(jī)制。

6. 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

吸煙、肥胖、高血壓病、糖尿病和高脂血癥已被證實(shí)與一般人群中CHD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，在RA患者中，肥胖、糖耐量異常、血脂異常及高血壓發(fā)病率更高，進(jìn)一步表明了RA和CHD之間的相互作用及關(guān)系，具體機(jī)制目前尚不清楚[1]。

7.遺 傳

HLA是炎癥免疫介導(dǎo)的病理中涉及的主要遺傳因子，在RA患者中，HLA-DRB1*04與關(guān)節(jié)外特征、疾病嚴(yán)重程度、心血管疾病病死率、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈斑塊有關(guān)[16]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，TNF受體家族成員之一骨保護(hù)素與RA患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，其相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步探索[17]。

三、RA合并CHD的治療研究進(jìn)展

炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化有相似的病理生理通路，降低全身炎癥標(biāo)志物的治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥有積極作用。對(duì)于RA患者，需要對(duì)經(jīng)典CHD危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)的篩選和管理，在此基礎(chǔ)上，使用NSAID、糖皮質(zhì)激素（激素）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）及各種類型的生物制劑，但不同藥物對(duì)心血管疾病的影響不一。

1. 激 素

傳統(tǒng)意義上，激素的長期使用會(huì)增加代謝綜合征和心血管疾病的罹患風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼤?huì)增強(qiáng)斑塊形成、胰島素抵抗和改變脂質(zhì)水平，炎癥累積程度越高，累積劑量越大，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病情進(jìn)展越快[1]。但Martinez等[4]報(bào)道，RA患者在PCI術(shù)后長期使用激素的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，可能是抑制炎癥的同時(shí)也降低某些心血管風(fēng)險(xiǎn)。這種異常原因可能與冠狀動(dòng)脈疾病本身的復(fù)雜程度及嚴(yán)重度相關(guān)，需要多學(xué)科共同制定策略管理RA合并CHD患者。

2. NSAID

NSAID的安全性一直是爭論的話題。NSAID治療與血壓升高有關(guān)，然而細(xì)微的血壓變化也可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，盡管這種相關(guān)性可能僅針對(duì)個(gè)別NSAID。臨床試驗(yàn)中，長期使用布洛芬治療的患者平均收縮壓增加了3.7 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），而塞來昔布和萘普生則沒有升高[18]。最近一項(xiàng)有關(guān)亞洲RA人群以CHD為終點(diǎn)的長達(dá)10年隊(duì)列研究結(jié)果顯示，僅用塞來昔布方案在治療0 ～ 4年內(nèi)，CHD風(fēng)險(xiǎn)降低了62%，塞來昔布聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物可使CHD風(fēng)險(xiǎn)降低54% ～ 88%，雖然部分患者表現(xiàn)出滯后的時(shí)變效應(yīng)，但是低至中等劑量似乎比高劑量更有益處[19]。在臨床用藥時(shí)，我們需要考慮血壓控制惡化的潛在危險(xiǎn)和其臨床后遺癥以及其對(duì)胃腸道安全的風(fēng)險(xiǎn)，使用選擇性環(huán)氧酶抑制劑也許能更多地減少不良事件發(fā)生。

3. DMARD

DMARD在RA治療占主導(dǎo)地位，早期診斷RA，盡早給予抗風(fēng)濕藥物，以緩解為治療目標(biāo)的治療方法是國際上推薦的、公認(rèn)的。甲氨蝶呤是廣泛應(yīng)用的RA患者抗炎治療藥物，在排除其他傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素影響后，甲氨蝶呤抗炎作用似乎可降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]。然而，近年研究顯示低劑量甲氨蝶呤并沒有達(dá)到降低心血管事件的效果，也沒有顯著降低血漿中炎性細(xì)胞因子的水平[21]?？赡苁怯捎谖礈y量的混雜誤差導(dǎo)致了估計(jì)的偏差，結(jié)果仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。羥氯喹作為一種抗瘧藥，近年發(fā)現(xiàn)其對(duì)RA患者免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制有效，其具有多種潛在的心血管保護(hù)機(jī)制，如降低血脂、血糖、血壓和減慢心率，在為期10年的隊(duì)列研究中，羥氯喹對(duì)RA患者CHD風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用在50歲以下人群中更為明顯，RA患者使用羥氯喹可能與降低CHD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[22]。鑒于羥氯喹相對(duì)安全、良好的耐受性以及較低的成本，其在高危患者CHD預(yù)防中的可行性研究正在陸續(xù)開展。其他DMARD藥物治療對(duì)CHD影響的研究較少，目前仍需大量研究來挖掘DMARD對(duì)于RA合并CHD的影響與作用。

4.生物制劑

RA患者因長期使用生物制劑治療，可以產(chǎn)生預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成熟和重塑的作用，進(jìn)一步緩和炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響，并產(chǎn)生超出全身炎癥最佳控制之外的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用[1]。

4.1 TNF-α拮抗劑（TNF-αi）

TNF-αi因其突出的治療效果，是目前最常見、使用最廣泛的生物制劑。長達(dá)10年的回顧性研究顯示，既往無心血管疾病的RA患者使用TNF-αi與沒使用TNF-αi的患者相比，發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)降低了55%，并且隨著用藥療程的延長，這種保護(hù)機(jī)制變得更強(qiáng)，用藥超過16.1個(gè)月后，將不僅局限于降低CHD風(fēng)險(xiǎn)，該研究中CHD降低了82%，全部心血管疾病降低69%[23]。英國風(fēng)濕病學(xué)生物登記學(xué)會(huì)還報(bào)告了與DMARD相比，使用TNF-αi治療的RA患者發(fā)生CHD不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)下降[24]。可能歸因于TNF-αi對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化過程的直接抑制作用或更好的整體疾病控制作用。

4.2 IL-1受體拮抗劑

IL-1受體拮抗劑可以迅速降低疾病的嚴(yán)重程度和緩解癥狀，Ikonomidis等[25]研究了阿那白滯素對(duì)RA合并CHD患者冠狀動(dòng)脈和左心室功能的影響，結(jié)果表明阿那白滯素對(duì)IL-1活性的抑制與氧化應(yīng)激的減少有關(guān)，更能改善左心室心肌應(yīng)變和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備。另一種IL-1受體拮抗劑以IL-1β為靶點(diǎn)的單克隆抗體卡那單抗，可在不降低血脂的情況下，顯著降低心血管事件的復(fù)發(fā)率。著名的CANTOS研究顯示，卡那單抗可減少高危CHD患者主要不良心血管事件，有AMI史的患者使用卡那單抗與基線相比CRP和IL-6水平均顯著降低，但脂質(zhì)水平無下降[26]。上述研究表明IL-1受體拮抗劑對(duì)RA合并CHD患者有一定療效。

4.3 IL-6受體拮抗劑

托珠單抗可阻斷IL-6信號(hào)通路，顯著降低CRP濃度和全身炎癥參數(shù)，用于緩解中度至重度RA患者的關(guān)節(jié)癥狀，多項(xiàng)研究已經(jīng)明確了IL-6與CHD的關(guān)系。在接受托珠單抗治療后RA患者炎癥水平明顯降低，并且動(dòng)脈粥樣硬化明顯改善，血壓和脈搏波傳導(dǎo)速度下降，但患者出現(xiàn)了明顯的血脂異常[25]。Bacchiega等[27]認(rèn)為，盡管使用托珠單抗令LDL和甘油三酯增加，但I(xiàn)L-6的抑制對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生凈有益作用，即使傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素（如血脂）繼續(xù)惡化，也能假設(shè)炎癥的減輕對(duì)CHD的預(yù)后有顯著的好處。

4.4 B淋巴細(xì)胞耗竭劑

利妥昔單抗能夠通過與B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20特異性結(jié)合而快速、持續(xù)大量消耗B淋巴細(xì)胞，從而快速抑制炎癥反應(yīng)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管膽固醇和甘油三酯水平略有升高，但其耗竭B細(xì)胞確實(shí)在肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張和反應(yīng)性充血速度方面改善了大血管和微血管系統(tǒng)的內(nèi)皮功能，總體上改善了動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)，盡管脂質(zhì)水平輕度升高[28]。利妥昔單抗導(dǎo)致脂質(zhì)水平的升高是否增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。關(guān)于利妥昔單抗對(duì)CHD的影響需更多研究。

4.5 T 淋巴細(xì)胞靶向藥物

新型的CD80/CD86與CD28 T淋巴細(xì)胞共刺激調(diào)制劑阿巴西普可有效降低炎癥標(biāo)志物，可用于對(duì)TNF-αi反應(yīng)不充分的患者，Jin等[29]報(bào)道了阿巴西普對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的加速發(fā)展至關(guān)重要，提示其在預(yù)防PCI后冠心病重構(gòu)方面具有良好的臨床應(yīng)用潛力，即采用阿巴西普的RA患者與采用TNF-αi的患者相比復(fù)合心血管風(fēng)險(xiǎn)更低，AMI風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。相比之下，阿巴西普對(duì)于合并心血管疾病患者的治療可能更具優(yōu)勢。

4.6 Janus激酶（JAK）抑制劑

RA 的發(fā)生發(fā)展過程受多種細(xì)胞因子的影響，細(xì)胞因子與膜受體聯(lián)合后依賴JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子途徑傳遞炎癥信號(hào)。JAK抑制劑為新型RA治療藥物，目前已有2種選擇性JAK抑制劑被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于RA治療。目前沒有關(guān)于CHD發(fā)病率顯著增加的報(bào)道，這些靶向合成生物制劑似乎與不良心血管結(jié)局無關(guān)。但有研究顯示，托法替布可使總膽固醇顯著升高，HDL與LDL的總量平均增加16% ～ 30%，呈劑量依賴性，目前機(jī)制尚不明確[30]。JAK抑制劑是否會(huì)增加CHD風(fēng)險(xiǎn)尚無確鑿證據(jù)。

四、結(jié) 語

綜上所述，RA共病仍是目前RA治療的難題，RA作為CHD的危險(xiǎn)因素，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。無論是傳統(tǒng)DMARD還是新型靶向藥物對(duì)于RA發(fā)生CHD等心血管事件的危險(xiǎn)性尚存在爭議，但可以肯定的是，積極抑制炎癥過程和有效的風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)于改善RA患者的生活質(zhì)量及生存具有極其重要的意義。因此，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)RA患者合并CHD保持警惕，同時(shí)控制傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，并在CHD早期予積極治療，以提高患者生活質(zhì)量，降低病死率。

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（收稿日期：2020-03-25）

（本文編輯：林燕薇）