個體日周期節(jié)律的生物學(xué)機制及影響因素概況

邱宇　張芯　胡霖霖

【摘要】 由于環(huán)境的改變，越來越多的人正暴露于由環(huán)境-精神驅(qū)動的晝夜節(jié)律中斷的風(fēng)險中，生物鐘被擾亂，嚴(yán)重影響人們的身心健康。為減少日周期類型改變帶來的不利影響，該文就個體日周期節(jié)律的生物學(xué)機制、日周期類型的影響因素進行總結(jié)介紹，為建立健康的日周期類型提供參考。

【關(guān)鍵詞】 日周期節(jié)律;日周期類型;生物鐘;影響因素

【Abstract】 As a result of environmental changes， more and more people are exposed to the risk of the disruption of the environment-spirit-driven circadian rhythm， which disrupts the biological clock and seriously affects peoples physical and mental health. In order to reduce the adverse effects caused by the change of diurnal cycle types， the biological mechanisms of diurnal cycle rhythm and the influencing factors of individual diurnal cycle types were summarized and introduced in this paper， so as to provide a reference for the establishment of healthy diurnal cycle types.

【Key words】 Diurnal cycle rhythm;Diurnal cycle type;Biological clock;Influencing factors

隨著生活環(huán)境的改變，人體晝夜節(jié)律受到多種因素影響，正常生物鐘被破壞，睡眠習(xí)慣改變，不同的日周期類型逐漸形成。個體日周期類型由自我平衡-生物節(jié)律雙程序共同調(diào)控，根據(jù)個體間晝夜節(jié)律差異現(xiàn)象可分為夜晚型、清晨型、中間型。清晨型指偏愛早睡早起的類型;夜晚型指偏愛晚睡晚起的類型;中間型處于兩者之間。在本文中，筆者分析了影響日周期類型的相關(guān)因素（光照、飲食、環(huán)境溫度和年齡），為建立健康的日周期類型提供理論依據(jù)。

一、日周期節(jié)律生物學(xué)機制

1. 生物鐘基因

日周期節(jié)律是睡眠與覺醒周期性循環(huán)的生物體晝夜節(jié)律，依托于內(nèi)源性計時機制——生物鐘。生物鐘是生命體經(jīng)過長期進化形成的分子振蕩系統(tǒng)。盡管不同物種的生物鐘構(gòu)成不同，但他們的邏輯架構(gòu)十分相似，主要包括3個部分：①產(chǎn)生和維持約24 h周期節(jié)律的核心振蕩器;②受多種環(huán)境信號因子調(diào)控的輸入系統(tǒng);③近似24 h為周期的輸出系統(tǒng)。

哺乳動物生物鐘主要由一組時鐘蛋白來驅(qū)動，包括Bmal1、Clock、PER（1-3）、CRY（1-2）等。首先Bmal1與Clock形成異源二聚體，結(jié)合于PER和CRY基因啟動子區(qū)的E-BOX元件上，并促進轉(zhuǎn)錄;作為相應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，PER和CRY在細(xì)胞質(zhì)中聚集達(dá)一定濃度時形成二聚體，進入核內(nèi)并抑制Bmal1/Clock二聚體的轉(zhuǎn)錄活性，通過該負(fù)反饋抑制PER和CRY基因自身轉(zhuǎn)錄。另外，核受體REV-ERB可結(jié)合到Bmal1啟動子區(qū)的ROR結(jié)合元件以抑制Bmal1的轉(zhuǎn)錄;與之相應(yīng)，核受體ROR和PPAR可分別結(jié)合到Bmal1啟動子區(qū)的ROP和PPRE結(jié)合元件以促進Bmal1的轉(zhuǎn)錄[1]。

2.晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機制

視交叉上核（SCN）位于視交叉上方，為前側(cè)下丘腦核，是哺乳動物最重要的晝夜節(jié)律起搏器[2]。SCN損傷會破壞人體自發(fā)活動、體溫、皮質(zhì)類固醇分泌及其他生理活動方面的晝夜節(jié)律。研究表明，時間信號與視桿、錐細(xì)胞通過光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的單突觸通路將光信息傳遞給SCN，以實現(xiàn)同步。體溫調(diào)節(jié)中樞——視前區(qū)-下丘腦前部（PO-AH），受SCN影響產(chǎn)生體溫晝夜節(jié)律，同樣參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。此外，SCN還直接通過自主神經(jīng)系統(tǒng)信號和內(nèi)分泌信號影響外周組織的生物鐘。下丘腦-垂體-靶器官軸是重要的激素晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)系統(tǒng)，垂體前葉分泌ACTH，促進腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇可引起強大的晝夜節(jié)律振蕩，對外周生物鐘同步具有重要的作用。

二、日周期類型的影響因素

1. 光照對日周期類型的影響

光信號通過視桿、錐細(xì)胞將信號輸入到光敏神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（pRGC），既可影響晝夜節(jié)律的同步和相位漂移，又可直接與SCN的節(jié)律振蕩器連接并控制相關(guān)基因的表達(dá)。光信號經(jīng)過pRGC后，再經(jīng)視網(wǎng)膜-下丘腦神經(jīng)束傳入SCN，調(diào)控褪黑素的分泌;同時SCN投射神經(jīng)纖維至睡眠-覺醒相關(guān)腦區(qū)，由γ-氨基丁酸、組胺等介導(dǎo)，共同影響睡眠-覺醒活動的發(fā)生[3]。

除了依賴傳統(tǒng)感光器調(diào)控光信號誘導(dǎo)的生物節(jié)律外，人體內(nèi)還存在非視覺效應(yīng)的感光系統(tǒng)，如盲人的褪黑素分泌水平受光信號的誘導(dǎo)也可證明這一現(xiàn)象[4]。在視網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)存在一種稱為視黑質(zhì)的感光物，視黑質(zhì)由視蛋白-4（OPN4）基因編碼，將OPN4基因敲出，可削弱小鼠光反應(yīng)的相位漂移等[5]。而視桿、錐細(xì)胞缺失與OPN4基因敲除表現(xiàn)相似，表明兩者共同參與了光反應(yīng)。

光照時間的改變（如夜間進行曝光）通過以節(jié)律起搏器對光脈沖的不同響應(yīng)方式為基礎(chǔ)導(dǎo)致相位漂移。主動在夜晚的早期或后期分別給予光脈沖可導(dǎo)致睡眠相位的延后或提前，提示在入夜前給予曝光將推遲動物的睡眠，而在天亮前給予曝光將提前動物的活動[6]。這與夜間曝光能快速啟動SCN中大量早期光誘導(dǎo)基因有關(guān)，如早期生長反應(yīng)蛋白-2、生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白-β、前病毒整合位點-3以及聚ADP-核糖聚合酶等。并且，其中一些基因還具有降低細(xì)胞活性和防止細(xì)胞凋亡的作用，提示生物體可通過改變生物鐘的相位移動以減輕下丘腦對長期夜間曝光的敏感程度[7]。光牽引引起的相位漂移依賴于晝夜節(jié)律的相位，因此暴露于主動或被動的人工光照將擾亂人體SCN的生物鐘及褪黑素的節(jié)律性分泌，進而影響個體日周期類型。

2. 飲食對日周期類型的影響

晝夜節(jié)律與能量平衡系統(tǒng)對維持身體各項功能正常運行有著至關(guān)重要的作用，飲食習(xí)慣與日活動模式脫節(jié)會引起代謝過程與以SCN為基礎(chǔ)的時間信號發(fā)生分離，導(dǎo)致能量代謝和底物消耗發(fā)生變化。另外，白天有規(guī)律的飲食行為可極大地維持晝夜節(jié)律的穩(wěn)定性和降低振幅，因此調(diào)整飲食習(xí)慣可作為一種行為治療方式，改善晝夜節(jié)律紊亂，建立健康的日周期類型[8]。研究顯示，SCN被破壞的大鼠的生物節(jié)律消失，而將大鼠置于限時飲食的環(huán)境中，其生物節(jié)律又會恢復(fù)。在限時飲食情況下，動物還會表現(xiàn)出一些和食物信號相關(guān)的生理反應(yīng)，如大鼠在飲食之前1 ～ 2 h就表現(xiàn)出興奮，該現(xiàn)象被稱為食物預(yù)期性活動（FAA），改變飲食時間后FAA也會逐步改變并適應(yīng)新的飲食時間，這種飲食對日周期類型的影響則被稱為食物信號鐘（FEC）[9]。

能量代謝有關(guān)的激素分泌與晝夜節(jié)律密切相關(guān)：①皮質(zhì)醇水平在凌晨最低，早晨最高。睡眠剝奪時可引起炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，夜間覺醒狀態(tài)皮質(zhì)醇升高以抑制炎癥反應(yīng)[10]。②胰島素的分泌水平在白天較高，夜晚較低，睡眠剝奪或中斷可能通過影響胰島素敏感性造成葡萄糖代謝障礙[11-12]。③瘦素的分泌節(jié)律與晝夜節(jié)律同步，夜晚瘦素的分泌水平較高，白天分泌水平較低[13]。研究表明，夜晚較高的瘦素水平可降低食欲，利于晚間休息;白天饑餓時瘦素水平降低，有利于正常進食[14]。④胃饑餓素由胃、胰腺和下丘腦分泌，作用于下丘腦外側(cè)區(qū)域的神經(jīng)肽-Y，從外周改變SCN的時鐘功能[15]。胃饑餓素分泌受進食影響的同時，也受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，睡眠中血清胃饑餓素水平在夜晚前期升高，而在即將醒來之前降低[16]。尤其需要注意的是不規(guī)律進食可影響激素的分泌，進而影響晝夜節(jié)律。研究表明，胰島素水平的顯著升高可引起晝夜節(jié)律的紊亂，造成睡眠時相的延后或提前，導(dǎo)致日周期類型發(fā)生改變[17]。反過來，晝夜節(jié)律紊亂又導(dǎo)致碳水化合物的氧化增加，引起葡萄糖和胰島素水平的異常，該過程通常以蛋白質(zhì)的氧化為主，而脂肪的氧化則相對恒定[18]。

除飲食時間外，食物種類也會對日周期類型產(chǎn)生影響。一項高鹽飲食對晝夜節(jié)律影響的研究顯示，高鹽飲食會損害晝夜節(jié)律的正常振蕩，其機制可能與多巴胺能系統(tǒng)有關(guān)，但也有研究顯示老年人的睡眠節(jié)律受高鹽飲食影響較小[19]。因此，進食時間規(guī)律、進食量合適及食物健康對建立健康的日周期類型具有重要作用。

3. 環(huán)境溫度對日周期類型的影響

睡眠的發(fā)生和持續(xù)依賴于體溫節(jié)律時相[20]。在動物活動時體溫升高，而在睡眠時體溫則降低，正是這樣規(guī)律的體溫節(jié)律變化保證了睡眠節(jié)律的正常，否則就會導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生;反過來，睡眠障礙又可引起體溫升高，其中體溫調(diào)節(jié)中樞占有關(guān)鍵地位。

人體體溫調(diào)節(jié)是經(jīng)過長期進化而獲得的較高級的功能。體溫調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元主要分布在PO-AH，外周組織和腦部血液的溫度變化可通過該區(qū)的溫度敏感神經(jīng)元傳入下丘腦，引起相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化，以維持體溫相對恒定。也有學(xué)者提出人和高等恒溫動物的下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PO-AH存在一個與恒溫器類似的調(diào)定點，SCN通過調(diào)節(jié)熱敏神經(jīng)元和冷敏神經(jīng)元的活動使調(diào)定點隨晝夜節(jié)律發(fā)生移動，從而使體溫發(fā)生晝夜節(jié)律變化[21]。

睡眠周期分為2個時相：非快速眼動睡眠期（NREM）和快速眼動睡眠期（REM）。NREM睡眠期又分為N1、N2和N3，N3也被稱為慢波睡眠期（SWS）。SWS和REM睡眠期與體力和精神恢復(fù)有關(guān)，是評價睡眠質(zhì)量的重要指標(biāo)。熱環(huán)境對睡眠影響的研究顯示，熱刺激主要影響以SWS為主的睡眠前半段，而冷刺激主要影響以REM為主的睡眠后半段。其中冷刺激相較于熱刺激干擾更為強烈，兩者均可縮短SWS和REM睡眠時長，造成覺醒時長增加[22]。季節(jié)對睡眠影響的研究也顯示，在具有明顯季節(jié)差異的地區(qū)，冬季睡眠時間明顯長于夏季睡眠時間，其中溫度便是造成這一差異的重要因素[23]。

研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素（NE）共同參與了下丘腦體溫和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，其中5-羥色胺和乙酰膽堿引起體溫升高，NE引起體溫下降[24]。上述三者共同參與了睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。NE由藍(lán)斑分泌，藍(lán)斑頭部NE神經(jīng)元維持覺醒，中后部NE神經(jīng)元與異態(tài)睡眠的產(chǎn)生有關(guān)。5-羥色胺由延髓中縫核分泌，與NREM的產(chǎn)生和維持有關(guān)，若其含量降低，則會造成睡眠時相后移。乙酰膽堿作為中樞膽堿能系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)之一，對于維持意識清醒有重要作用。因此，可推測溫度改變引起體溫節(jié)律相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，從而影響晝夜節(jié)律的正常調(diào)節(jié)，造成日周期類型的改變。

4. 年齡對日周期類型的影響

睡眠障礙的發(fā)病率隨年齡而增高，相較于年輕人，老年人更易出現(xiàn)睡眠-覺醒的相位前移，即清晨型日周期類型[25]。研究表明，衰老可影響SCN的結(jié)構(gòu)和功能，主要表現(xiàn)在SCN的電生理和神經(jīng)化學(xué)變化，而較少影響細(xì)胞數(shù)量和大小[26]。衰老還可改變SCN中轉(zhuǎn)錄生長因子、精氨酸加壓素、血管活性腸多肽等因子的數(shù)量和運轉(zhuǎn)周期。隨著年齡的增大，SCN中節(jié)律相關(guān)因子發(fā)生改變，也可能導(dǎo)致外周組織對褪黑素、腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性降低，從而影響正常的晝夜節(jié)律調(diào)控。褪黑素主要由松果腺合成分泌，有少量褪黑素來源于其他組織。黑暗條件下松果腺分泌的褪黑素顯著增加而促進睡眠的發(fā)生。近年來實驗研究表明，50 ～ 59歲人群血清褪黑素水平的晝夜節(jié)律已發(fā)生改變，難以按照正常的日周期類型分泌;而60歲以上人群的血清褪黑素水平則明顯降低[27]。在與年齡有關(guān)的疾病中，尤其是神經(jīng)變性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ。谒ダ系倪^程中患者的褪黑素水平下降更為顯著[28]。對于日周期類型而言，隨著年齡的增加，褪黑素水平降低導(dǎo)致睡眠時間減少，褪黑素節(jié)律振蕩的改變又導(dǎo)致睡眠時相的提前或延后。

Van Someren等（2019年）的研究顯示，衰老促使睡眠中斷與時相偏移的可能性增加，并伴隨大腦內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）的萎縮。內(nèi)側(cè)顳葉的容積與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體亞基NR2B的基因多態(tài)性密切相關(guān)，睡眠中斷會引起海馬突觸膜NR2B的選擇性丟失，從而改變顳葉的功能，加重內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮。因此，健康合理的睡眠節(jié)律有利于抑制MTL萎縮，提示改善日周期類型對身體健康具有重要作用。對于MTL萎縮與老年人睡眠節(jié)律紊亂的關(guān)系及作用機制的研究，也將是探究年齡對日周期類型影響的重要方向。

三、總結(jié)與展望

光照通過影響SCN驅(qū)動的晝夜節(jié)律基因表達(dá)產(chǎn)生相位漂移;非正常時間的進食活動，可改變FEC的正常功能，高鹽飲食會損害晝夜節(jié)律的正常振蕩;環(huán)境溫度可引起核心體溫的波動，影響睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，改變睡眠周期，造成睡眠時相前移或后移;衰老影響SCN的結(jié)構(gòu)和功能，致使SCN的電生理和神經(jīng)化學(xué)發(fā)生變化和MTL的萎縮。這提示我們，規(guī)律的光照時間、合理的飲食習(xí)慣、適宜的環(huán)境溫度，對建立健康的日周期類型具有十分重要的作用。而建立健康的日周期類型，培養(yǎng)良好的睡眠習(xí)慣，對老年人的健康，尤其是避免和延緩神經(jīng)變性疾病的發(fā)生有著重要意義。另外，本文存在一些不足，文章主要綜述了生理和自然環(huán)境對日周期節(jié)律的影響，未闡述疾病與晝夜節(jié)律異常的關(guān)系，如抑郁障礙等疾病，晝夜節(jié)律紊亂是典型癥狀之一。同時，在日周期類型方面?zhèn)€體間還存在生理性的差異，筆者通過文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)目前的相關(guān)研究較少，而生理性的節(jié)律差異與后天不良生活方式所致的節(jié)律差異是否存在不同疾病的風(fēng)險，這有待今后進一步研究。

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（收稿日期：2020-04-15）

（本文編輯：洪悅民）