卡馬西平結晶工藝研究

Taso Gezahegn Mekuria,蔣成君

(浙江科技學院 生物與化學工程學院,杭州 310023)

卡馬西平是一種抗驚厥藥物,主要用于治療癲癇和神經(jīng)性疼痛[1],是典型的多晶型藥物[2-4],有晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ 5種晶型[5],其中晶型Ⅲ是目前藥品中的晶型[6]。如何穩(wěn)定地制備特定的卡馬西平晶型Ⅲ是卡馬西平生產所面臨的難題。不同的溶劑、不同的制備方法直接影響卡馬西平晶型。Florence等[7]研究了66種溶劑、5種結晶方法,制備了卡馬西平的3種晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及1種二水物、8種溶劑化合物。Lang等[2]通過羥丙基纖維素誘導結晶制備了卡馬西平晶型Ⅳ。Arlin等[5]通過模板化方法,在二氫卡馬西平晶型Ⅱ的表面得到了卡馬西平晶型Ⅴ。Parambil等[8]研究了過飽和度及溶劑對卡馬西平晶型的影響,控制過飽和度在1.3～4.0,用甲醇、乙醇或乙腈為溶劑得到晶型Ⅱ、Ⅲ和兩者的混合物。蒸發(fā)結晶一般得到卡馬西平晶型Ⅱ,難以得到卡馬西平晶型Ⅲ[9]。于紅琴等[10]以乙醇為溶劑,冷卻結晶析出針狀的亞穩(wěn)晶型Ⅱ和棱鏡狀的穩(wěn)定晶型Ⅲ。結晶方法直接影響產品最終的質量,因此溶析結晶代替冷卻、蒸發(fā)結晶等技術受到了廣泛的關注[11-12]。目前卡馬西平的生產工藝研究及報道尚較多[13],但關于卡馬西平溶析結晶技術的報道尚不多,基于此,本文在考慮產品得率及晶型純度的基礎上,研究在卡馬西平結晶過程中質量濃度、結晶溫度、溶劑與反溶劑的體積比等對晶型的影響,欲為卡馬西平晶型Ⅲ的生產提供一定的參考。

1 試驗部分

1.1 試劑與儀器

卡馬西平,CAS號:298-46-4,純度大于98%,薩恩化學技術(上海)有限公司;甲醇、正己烷,化學純,國藥集團化學試劑有限公司;NicoletTMISTM5傅里葉變換紅外光譜儀,美國Thermo公司;帕納科X射線粉末衍射分析儀,荷蘭帕納科公司;In Via型激光共焦拉曼光譜儀,英國雷尼紹公司。

1.2 試驗過程

以甲醇為溶劑,配制質量濃度為0.01、0.02、0.04、0.08 g/mL的卡馬西平甲醇溶液各1 mL,分別將上述溶液以一定的速度滴加到反溶劑正己烷中,控制結晶溫度為0～40 ℃,溶劑與反溶劑的體積比為0.1～10,過濾、烘干得到的晶體,計算卡馬西平晶體的得率(y)并進行表征。得率計算公式如下:

1.3 分析方法

用帕納科X射線粉末衍射儀分析采集卡馬西平的X射線粉末數(shù)據(jù),光源為Cu Kα射線(λ=1.541 ?,1 ?=10-10m),溫度為室溫。用NicoletTMISTM5傅里葉變換紅外光譜儀采集紅外光譜數(shù)據(jù),測試波數(shù)范圍為4 000～500 cm-1。用In Via型激光共焦拉曼光譜儀采集4 000～100 cm-1的激光拉曼數(shù)據(jù)。

2 結果與討論

2.1 卡馬西平晶型的X射線粉末衍射表征

用X射線粉末衍射法測定卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ,其X射線粉末衍射圖如圖1所示。由圖1可知,卡馬西平晶型Ⅱ特征衍射峰的位置2θ值為8.68°、13.26°、18.56°和24.54°,而晶型Ⅲ特征衍射峰的位置2θ值為15.36°、19.56°、25.00°和27.47°。晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的X射線粉末衍射有非常明顯的區(qū)別。

圖1 卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的X射線粉末衍射圖Fig.1 X-ray powder diffraction patterns of carbamazepine crystalline form Ⅱ and Ⅲ

2.2 卡馬西平晶型的紅外光譜分析

卡馬西平在甲醇/正己烷中溶析結晶時,得到針狀的晶型Ⅱ及棱鏡狀的晶型Ⅲ,兩種晶型的紅外光譜圖比較如圖2所示。

圖2 卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的紅外光譜圖比較Fig.2 Comparison of infrared spectra of two carbamazepine crystalline form Ⅱ and Ⅲ

由圖2可知,卡馬西平晶型Ⅱ、Ⅲ在紅外光譜中表現(xiàn)出較大的區(qū)別。用于識別和區(qū)分卡馬西平晶型的3個主要區(qū)域是3 500～2 800 cm-1、1 800～1 550 cm-1、1 500～1 340 cm-1,其中3 500 cm-1左右為N—H伸縮振動,多重譜帶的產生是由于酰胺基之間的氫鍵,最大的區(qū)別在1 744.82 cm-1處,為酰胺的C═O的吸收峰,酰胺Ⅰ譜帶、N—H的彎曲振動(酰胺Ⅱ譜帶)則體現(xiàn)在1 500～1 340 cm-1。晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的紅外光譜特征吸收峰比較見表1。

表1 晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的紅外光譜特征吸收峰比較Table 1 Comparison of characteristic absorption peaks in infrared spectra between form Ⅱ and Ⅲ

卡馬西平晶型Ⅱ為三方晶系,R-3點陣,晶型Ⅲ為單斜晶系,P21/n點陣[3]。由于兩種晶胞內部分子之間存在不同的較弱的相互作用,導致了兩種晶型紅外光譜的差異,因此通過紅外光譜即可判斷兩種晶型。

2.3 卡馬西平晶型的激光拉曼表征

卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的激光拉曼光譜圖如圖3所示。

圖3 卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的激光拉曼光譜圖Fig.3 Raman spectra of carbamazepine crystalline form Ⅱ and Ⅲ

由圖3可知,卡馬西平晶型Ⅱ與晶型Ⅲ的激光拉曼在3 000 cm-1處有較大的差別,酰胺基之間的氫鍵在此處表現(xiàn)出強譜帶。晶型Ⅱ的特征吸收峰在3 025、3 050、3 069 cm-1處,而晶型Ⅲ的特征吸收峰在于2 968、3 022、3 045、3 072、3 468 cm-1處,因此通過激光拉曼能夠有效地鑒別卡馬西平晶型Ⅱ與晶型Ⅲ樣品。

2.4 卡馬西平晶型的光學顯微表征

卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的光學顯微鏡圖如圖4所示。由圖4可知,卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的形貌存在顯著差別,晶型Ⅱ呈針狀,而晶型Ⅲ呈棱鏡狀,因此晶體的形貌可用于區(qū)分卡馬西平的這兩種晶型。

圖4 卡馬西平晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的光學顯微鏡圖Fig.4 Optical microscope photo of carbamazepine crystalline form Ⅱ and Ⅲ

2.5 卡馬西平的質量濃度對晶型的影響

過飽和度是晶體生長過程中的主要推動力,溶液的過飽和度越大,在結晶過程中產生的推動力就越大,晶體的成核速度和生長速度也更快。將不同質量濃度的卡馬西平溶液加入到正己烷中,這直接影響到體系的過飽和度。以甲醇作為溶劑,25 ℃下分別將1 mL質量濃度為0.01、0.02、0.03、0.04 g/mL的卡馬西平甲醇溶液以1 mL/min的速度注入1 mL正己烷反溶劑中,卡馬西平的質量濃度對晶型和得率的影響見表2。由表2可知,卡馬西平的質量濃度越高,得率越高。這是由于較高質量濃度的藥物溶液在與反溶劑混合時產生較高的過飽和度,使成核速度加快,從而形成大量核并導致晶體數(shù)量的增加。當卡馬西平溶液的質量濃度從0.01 g/mL增加到0.04 g/mL時,試驗得到的晶型始終是晶型Ⅱ與晶Ⅲ的混合物,且改變質量濃度也不能制備純度高的晶型,這可能是因為兩種晶型的成核速度較為接近。

表2 卡馬西平的質量濃度對晶型和得率的影響Table 2 Effect of concentration of carbamazepine on crystalline form and crystallization yield

2.6 卡馬西平的結晶溫度對晶型的影響

溫度是影響晶型的關鍵因素之一。當溫度發(fā)生變化時,晶型的穩(wěn)定性變化,同時溫度的變化還會對溶液的過飽和度產生一定的影響,這些都會使析出的晶型發(fā)生變化。將甲醇作為溶劑,以1 mL/min的速度將1 mL質量濃度為0.04 g/mL的卡馬西平甲醇溶液注入1 mL設定溫度的正己烷反溶劑中,結晶溫度對晶型和得率的影響見表3。由表3可知,在不同溫度條件下,試驗得到的始終是晶型Ⅱ與晶Ⅲ的混合物。根據(jù)經(jīng)典的成核理論可知,溫度升高可以促進成核,但隨著過飽和度的降低,成核速度急劇下降。試驗中溫度升高對過飽和度降低的影響遠大于促進成核的作用,因此溫度升高導致得到的晶體數(shù)量明顯減少,40 ℃條件下卡馬西平晶體得率僅為15.2%。

表3 結晶溫度對卡馬西平晶型和得率的影響Table 3 Effect of crystallization temperature on crystalline form and crystallization yield

2.7 溶劑與反溶劑體積比對晶型的影響

在25 ℃條件下,以1 mL/min的速度將1 mL質量濃度為0.04 g/mL的卡馬西平溶液注入1 mL正己烷反溶劑中,溶劑與反溶劑體積比對卡馬西平晶型和得率的影響見表4。由表4可知,當溶劑甲醇與反溶劑正己烷的體積比為10時,得到高純度的晶型Ⅲ;當溶劑與反溶劑的體積比為0.1時,得到高純度的晶型Ⅱ。由于甲醇對卡馬西平有較大的溶解度[14],導致在溶劑與反溶劑高體積比時,晶體的得率明顯下降,僅為58.5%。

表4 溶劑與反溶劑體積比對卡馬西平晶型和得率的影響

3 結 語

綜上所述,X射線粉末衍射、紅外光譜、拉曼光譜等方法,均能有效地鑒別卡馬西平晶型Ⅱ、Ⅲ兩種不同的晶型,且兩種晶型的形貌存在顯著的差異?？R西平晶型ⅡX射線粉末衍特征衍射峰的位置2θ值為8.68°、13.26°、18.56°和24.54°,而晶型Ⅲ特征衍射峰的位置2θ值為15.36°、19.56°、25.00°和27.47°?？R西平晶型Ⅱ、Ⅲ在紅外光譜中表現(xiàn)出較大的區(qū)別,用于識別和區(qū)分卡馬西平晶型的3個主要區(qū)域是3 500～2 800 cm-1、1 800～1 550 cm-1、1 500～1 340 cm-1。晶型Ⅱ的拉曼光譜特征吸收峰在3 025、3 050、3 069 cm-1處,而晶型Ⅲ的特征吸收峰在2 968、3 022、3 045、3 072、3 468 cm-1處。晶型Ⅱ呈針狀,而晶型Ⅲ呈棱鏡狀。我們還研究了工藝參數(shù)對晶型的影響,如卡馬西平的質量濃度、結晶溫度、溶劑與反溶劑的體積比?？R西平質量濃度與溫度的變化對晶型的影響較小,得到的均為晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的混合物。溶劑與反溶劑的體積比為10時,得到高純度的晶型Ⅲ;溶劑與反溶劑的體積比為0.1時,得到高純度的晶型Ⅱ。對以上各參數(shù)的考察及所得結果可為工業(yè)上制備卡馬西平晶型Ⅲ提供參考。