胃饑餓素與胃癌手術(shù)后化療相關(guān)性惡心嘔吐的關(guān)系研究

王金磊

泰安市交通醫(yī)院外科，山東 泰安 271000

胃癌是普外科常見的惡性腫瘤之一，復(fù)發(fā)率及病死率較高，外科手術(shù)是目前治療的主要手段[1]。圍手術(shù)期輔助化療對于提高手術(shù)切除率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高5年生存率等至關(guān)重要。但是化療相關(guān)性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是最常見的不良反應(yīng)，給患者帶來一定痛苦，嚴(yán)重者可引起水、電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)不良，體質(zhì)較差的患者不得不中止治療[2]。胃饑餓素(Ghrelin)是胃底黏膜分泌的一種含有28個(gè)氨基酸的腦腸肽，具有調(diào)節(jié)食欲和營養(yǎng)攝入、維持能量平衡、促進(jìn)胃腸運(yùn)動和胃液分泌的功能，可促進(jìn)生長激素釋放，又被稱為生長激素釋放促分泌素受體配體[3-4]。早年的基礎(chǔ)研究顯示，嚙齒類動物發(fā)生CINV時(shí)血清中Ghrelin水平下降，補(bǔ)充外源性Ghrelin類物質(zhì)可明顯減輕CINV的癥狀[5]，但近期臨床研究較少。本研究旨在探討血清Ghrelin水平變化與胃癌術(shù)后CINV發(fā)生的關(guān)系，在為CINV的防治尋求更佳方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月—2020年5月收治的90例遠(yuǎn)端胃癌患者，均經(jīng)病理確診并行根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)檢查為胃腺癌；②按照《國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會的胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2010)》，全組病例為Ⅱ期及以上；③手術(shù)適應(yīng)癥明確，身體狀況能夠較好地耐受手術(shù)，KPS標(biāo)準(zhǔn)評分≥90分。除外合并嚴(yán)重心肺功能障礙、凝血功能異常性疾病以及伴發(fā)其它器官惡性腫瘤者。全組患者術(shù)后滿3周開始化療，應(yīng)用 FOLFOX4方案：第1 d靜脈滴注奧沙利鉑(85 mg/m2)，第1、2 d靜滴亞葉酸鈣(200 mg/m2)，第 1、2 d靜注5-氟尿嘧啶(400 mg/m2)+5-Fu 600 mg/m2持續(xù)靜滴。14 d為1療程。根據(jù) WHO關(guān)于胃癌術(shù)后CINV的分級標(biāo)準(zhǔn)[6]，化療后出現(xiàn)CINV者61例，設(shè)定為CINV組，其中男41例，女20例，平均年齡(49.7±12.5)歲；未出現(xiàn)術(shù)后CINV者29例，設(shè)為非CINV組，其中男19例，女10 例，平均年齡(48.6±11.7)歲。兩組一般情況具有可比性。

1.2 血漿Ghrelin監(jiān)測

所有患者于化療前1天及化療開始后第2、4、7、14 d采集空腹靜脈血2 ml，離心取上層血漿，-20 ℃保存?zhèn)錂z。采用ELISA法檢測血漿Ghrelin表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

兩組化療前后血漿Ghrelin水平比較：結(jié)果顯示，CINV組血漿Ghrelin水平在化療第2、4 d較化療前明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而非CINV組變化不明顯。見表1。

表 1 兩組化療前后血漿Ghrelin水平比較

3 討 論

胃癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。多發(fā)生于中老年人群，且發(fā)病率隨著年齡的增長而逐步增加，發(fā)現(xiàn)時(shí)后一般多為晚期[7]。根治術(shù)是目前治療胃癌的首選方法，包括微創(chuàng)術(shù)與傳統(tǒng)開腹術(shù)，可以在一定程度上延長患者的生命、控制腫瘤轉(zhuǎn)移[8,9]。在根治手術(shù)的基礎(chǔ)上輔助化療對于降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高臨床療效等具有重要意義[10]。但是化療相關(guān)惡心嘔吐(CINV)如影隨形，是化療過程中常見的毒性反應(yīng)，嚴(yán)重降低患者對化療的依從性，部分患者可以導(dǎo)致營養(yǎng)狀況加劇惡化，影響生活質(zhì)量與預(yù)后而不得已中止化療[3]。嘔吐的發(fā)生是不同時(shí)期均存在胃運(yùn)動功能紊亂(胃的逆蠕動)引起。Cabezos等[11]研究發(fā)現(xiàn)嘔吐時(shí)常伴隨胃運(yùn)動的停滯(胃癱)、胃排空延遲以及誘發(fā)胃擴(kuò)張。CINV受一系列神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)沖動支配，是一個(gè)復(fù)雜的病理反射過程，其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明。一般認(rèn)為化療藥物引起CINV主要通過以下三個(gè)途徑引發(fā)[12]：①消化道黏膜損傷以及腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺(5-HT)增加，刺激腸壁迷走神經(jīng)的5-HT受體，興奮延髓嘔吐中樞所致； ②化療藥物直接或間接作用于大腦化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)(CTZ)； ③患者的既往感受、精神因素反射性刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類CINV是一種條件反射，多因患者在前一次化療時(shí)經(jīng)歷了痛苦的CINV，可以表現(xiàn)為化療開始之前即出現(xiàn)惡心嘔吐?？傊?-HT的作用是急性CINV發(fā)生的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，而機(jī)體內(nèi)90%的5-HT分布于消化道EC細(xì)胞中。

1999年日本學(xué)者Kojima等[13]在大鼠胃組織發(fā)現(xiàn)了Ghrelin，屬于含28個(gè)氨基酸的多肽，是是迄今為止發(fā)現(xiàn)的生長激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)惟一的天然內(nèi)源性配體，具有刺激促生長激素(growth hormone，GH)分泌和釋放的作用。Ghrelin 在體內(nèi)有活性?；蜔o活性去?；瘍煞N存在方式。其在中樞分布于丘腦、垂體等部位；外周則廣泛分布于甲狀腺、胃腸道、腎臟、肺臟、胰腺、胎盤、肌肉、生殖系統(tǒng)和脂肪組織等臟器中[14]。?；疓hrelin存在于消化、心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)中并發(fā)揮重要作用[15]。近年發(fā)現(xiàn)Ghrelin還是一種促食欲素，具有促進(jìn)胃酸分泌、調(diào)節(jié)攝食及機(jī)體新陳代謝等作用。目前Ghrelin在CINV中的止吐作用越來越受到學(xué)者的關(guān)注。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在雪貂腦室內(nèi)注射Ghrelin可顯著抑制腹腔注射順鉑引起的嘔吐[16]。大鼠注射順鉑后下丘腦分泌Ghrelin量顯著下降，于側(cè)腦室補(bǔ)充注射微量Ghrelin后可顯著增加其攝食量[17]。

嚴(yán)重的惡心嘔吐會直接干擾患者正常攝食，生活質(zhì)量明顯下降，有發(fā)生水電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良及惡液質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至需要接受全腸外營養(yǎng)(TPN)以維持生命，故需要早期干預(yù)。報(bào)道顯示，地塞米松聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑(5-HT3RAs)的方案臨床效果顯著被廣泛應(yīng)用，對急性CINV的控制率可達(dá)50%～90%，但對延遲性嘔吐的控制率效果欠佳，在50%以下[18]，改用二代5HT3RAs藥物帕洛諾司瓊則能更好地控制延遲性CINV，且該藥具有半衰期長的特點(diǎn)。二代5HT3RAs聯(lián)合抗精神病藥物如奧氮平、丙氯拉嗪等能提CINV高控制率[19]。有人利用循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)研究NK1受體拮抗劑阿瑞匹坦對延遲期性CINV的作用，

結(jié)果顯示可顯著提高其緩解率[20]。但阿瑞匹坦對惡心的效果不如嘔吐明顯，但一項(xiàng)meta分析文章做了補(bǔ)充治療：對1686例參與研究者1項(xiàng)隨機(jī)對照方向，結(jié)果證實(shí)奧氮平對防治延遲期惡心具有絕對優(yōu)勢[21]，值得臨床借鑒。

本組觀察90例胃癌根治術(shù)患者，化療2周后61例患者出現(xiàn)不同程度的CINV，CINV的發(fā)生率為67.8%，與王宏波等[3]報(bào)道的72.5%相似。觀測結(jié)果顯示CINV組血漿Ghrelin水平在化療第2、4 d較化療前明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)，而非CINV組相同時(shí)間節(jié)點(diǎn)變化不明顯。由此提示化療藥物可引起血漿Ghrelin水平下降，并推測血漿Ghrelin水平降低可能誘發(fā)了CINV的發(fā)生。由此提出Ghrelin可能成為治療CINV的一個(gè)新靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究并尋求上調(diào)Ghrelin水平的新型制劑。