血清鐵蛋白聯(lián)合前列腺特異性抗原檢測對前列腺癌的診斷價值

陰志琦，張靖宇

1鄭州市第三人民醫(yī)院檢驗科，鄭州450000

2鄭州大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，鄭州450000

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是一種常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，在歐美國家男性中發(fā)病率較高，是病死率較高的惡性腫瘤，隨著人口老齡化的加速及診斷篩查技術的不斷提升，中國PCa的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢[1‐2]。早診斷、早治療對改善PCa患者預后具有重要意義，但PCa早期常缺乏特異性臨床表現，不易與前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）等良性病變區(qū)分，因此臨床亟需有效的PCa診斷方法[3]。直腸指檢和影像學檢查是PCa的主要診斷方法，但存在較多問題。近年來血清腫瘤標志物在PCa診斷中的臨床價值受到了關注，其中前列腺特異性抗原（prostate specific an‐tigen，PSA）具有組織特異性，僅存在于腺泡及導管上皮細胞質中，是PCa的腫瘤標志物，但缺乏特異性，而與PSA相關的總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）、fPSA/tPSA對PCa的早期診斷與治療具有更重要的意義[4]。血清鐵蛋白（ferritin，Ferr）是反映機體鐵儲存量的臨床指標，近年來Ferr也被作為腫瘤標志物，有研究發(fā)現Ferr的高表達可提示PCa具有較高的骨轉移風險[5]。本研究主要分析血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測對PCa的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月至2018年12月鄭州市第三人民醫(yī)院和鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的PCa患者。納入標準：①經臨床、B超與前列腺穿刺活檢病理證實為PCa，符合相關診斷標準[6]；②血常規(guī)、血生化檢查資料完整，可供分析；③采集血液前未接受過放化療、激素治療。排除標準：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤；②合并其他影響Ferr代謝的疾病，如嚴重肝炎、肝硬化等。依據納入和排除標準，本研究納入90例PCa患者作為PCa組。另選擇同期就診的84例前列腺良性病變患者作為良性組，以及50例健康男性體檢者作為對照組。良性組患者的血常規(guī)、血生化檢查資料完整，對照組各項體檢指標均正常，無明顯的心、肺、腎功能障礙，且經直腸指檢、前列腺B超排除泌尿系統(tǒng)疾病。PCa組患者的年齡為51～76歲，平均（64.58±6.68）歲；臨床分期：T1期5例，T2期60例，T3期19例，T4期6例。良性組患者的年齡為50～77歲，平均（64.49±6.53）歲；疾病類型：BPH 49例，前列腺炎35例。對照組的年齡為52～75歲，平均（64.61±6.69）歲。3組研究對象的年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

抽血前PCa和前列腺良性病變患者均未作直腸指檢、前列腺穿刺活檢等可能影響tPSA、fPSA檢測的檢查和治療。前列腺穿刺前采集患者血標本，抽取3組研究對象的清晨空腹靜脈血3 ml，置于干燥真空采血管中，室溫下4000 r/min離心5 min，分離血清，置于-80℃冰箱中保存。采用Roche Cobas E602型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，經電化學發(fā)光法測定血清Ferr、tPSA、fPSA水平，并計算fPSA/tPSA，試劑盒購自羅氏診斷產品（上海）有限公司，檢測試劑盒、定標液、質控液均為儀器配套，嚴格依據試劑盒說明書進行操作。Ferr的正常參考值為30～400 ng/ml，tPSA的正常參考值為 0.01～4.00 ng/ml，fPSA 的正 常 參考值為0.01～0.50 ng/ml[7]。

1.3 觀察指標

比較3組研究對象的血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA，分析PCa患者中血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA的相關性。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測對PCa的診斷價值，四項指標兩聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)診斷PCa時，以各指標串聯(lián)均大于相應的臨界值為準。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD‐t檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA的比較

PCa組、良性組和對照組的血清Ferr、tPSA、fP‐SA水平及fPSA/tPSA比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。PCa組患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于良性組和對照組，fPSA/tPSA低于良性組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。良性組患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于對照組，fPSA/tPSA低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 3組研究對象血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA的比較（± s）

表1 3組研究對象血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA的比較（± s）

注：a與對照組比較，P＜0.05；b與良性組比較，P＜0.05

組別P C a組（n=9 0）良性組（n=8 4）對照組（n=5 0）4 2 0.4 5±4 7.7 9 a b 3 5 6.8 8±3 0.7 2 a 3 2 9.4 3±2 1.9 4 1 7.3 4±1.7 6 a b 7.6 2±0.7 9 a 1.8 7±0.2 3 1.4 9±0.1 8 a b 0.8 2±0.1 1 a 0.3 6±0.0 4 0.0 9±0.0 2 a b 0.1 2±0.0 3 a 0.1 9±0.0 2 F值P值F e r r（n g/m l）1 1 4.7 6 1＜0.0 1 t P S A（n g/m l）2 8 8 4.4 8 4＜0.0 1 f P S A（n g/m l）1 2 4 7.2 7 6＜0.0 1 f P S A/t P S A 2 7 4.8 8 3＜0.0 1

2.2 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA的相關性

Pearson相關分析結果顯示，PCa患者的血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA間具有相關性，其中Ferr與tPSA、fPSA均呈正相關，tPSA與fPSA呈正相關，tPSA與fPSA/tPSA呈負相關（P＜0.05）。（表2）

表2 PCa患者血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA的相關性（ n=90）

2.3 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA對PCa的診斷價值

ROC曲線分析結果顯示，血清Ferr、tPSA、fP‐SA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測診斷PCa的靈敏度、特異度、曲線下面積（area under the curve，AUC）均高于四個指標的三聯(lián)、兩聯(lián)或單獨檢測。（表3、圖1）

表3 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA對PCa的診斷價值（ n=90）

圖1 血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA診斷PCa的ROC曲線

3 討論

PCa是男性前列腺周邊組織發(fā)生病變導致患者前列腺組織中腺泡細胞生長紊亂引起的前列腺惡性腫瘤[8]。作為老年男性泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，PCa在較多西方國家中的發(fā)病率和病死率均居男性全部惡性腫瘤第2位，不僅對男性的生命健康造成威脅，也為整個家庭及社會帶來沉重負擔[9]。研究表明，減少細胞內鐵的代謝可成為抑制腫瘤細胞生長的關鍵步驟，因此血清Ferr可能對PCa具有一定的診斷價值[[10‐12]。PSA是由前列腺腺泡及導管上皮產生的分子量約為34 kD的單鏈糖肽，是一種絲氨酸蛋白水解酶，可水解、液化精液中的凝塊[13]，對PCa具有一定的診斷價值。然而PSA也可存在于BPH、前列腺炎、尿潴留、前列腺外傷的患者中，其診斷PCa的特異度較低，臨床常通過檢測tPSA及fPSA對前列腺病變進行診斷。有研究發(fā)現，tPSA、fPSA/tPSA是預測前列腺初次穿刺活檢陽性的獨立因素，可提高前列腺初次穿刺活檢準確率[14]。鄭路等[15]的研究表明，tPSA≥20 ng/ml、fP‐SA/tPSA≥0.16是PCa患者發(fā)生骨轉移的獨立危險因素，因此有望將tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測用于PCa的診斷。

本研究結果顯示，PCa組、良性組、對照組的血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA比較，差異均有統(tǒng)計學意義；PCa組患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于良性組和對照組，fPSA/tPSA低于良性組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；良性組患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平均高于對照組，fPSA/tP‐SA低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，與張仰[16]和梁彩霞等[17]的研究結果相似，表明PCa患者的血清Ferr、tPSA、fPSA水平及fPSA/tPSA發(fā)生了明顯變化。血清Ferr是血液中去鐵蛋白及鐵核心Fe3+形成的復合物，是體內鐵的儲存形式[18]。Daher等[19]研究發(fā)現，鐵的攝入量增加可使腫瘤標志物血清Ferr水平升高，PCa、腎癌等腫瘤疾病的發(fā)生風險增加。本研究結果顯示PCa患者的血清Ferr水平明顯升高，證實PCa的發(fā)生與鐵代謝障礙密切相關，血清Ferr也可作為腫瘤疾病的潛在標志物，今后需進一步深入探討鐵攝入量、鐵代謝障礙與其他腫瘤疾病間的關系。tPSA、fPSA是前列腺上皮細胞分泌的一種單體糖蛋白，作為一種組織特異性抗原而非腫瘤特異性抗原，具有良好的組織特異性，在血清中的濃度可受多因素影響，感染、增生、惡變等病理改變均可破壞前列腺上皮細胞的血‐前列腺屏障，使PSA進入血循環(huán)，從而導致血清tPSA、fPSA水平不同程度的升高以及fPSA/tPSA發(fā)生變化，PCa患者的前列腺病變程度更嚴重，因此其血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA改變更明顯[20]。本研究的Pearson相關分析結果顯示，PCa患者的血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA間具有相關性，其中Ferr與tPSA、fPSA均呈正相關，tPSA與fPSA呈正相關，tPSA與fPSA/tPSA呈負相關，表明Ferr、tP‐SA、fPSA可能相互作用導致PCa的發(fā)生，而關于其具體機制尚未可知，后期值得進一步研究。

王莉等[21]研究發(fā)現，血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA和Ferr聯(lián)合檢測診斷PCa的AUC達0.830（95% CI：0.773～0.887），診斷效能高于四項指標單獨檢測，表明聯(lián)合檢測可提高對PCa的診斷效能。本研究的ROC曲線分析結果顯示，血清Ferr、tPSA、fPSA、fP‐SA/tPSA聯(lián)合檢測診斷PCa的靈敏度、特異度、AUC均高于四個指標的三聯(lián)、兩聯(lián)、單獨檢測，與上述研究結果一致。tPSA、fPSA對PCa具有一定的診斷價值，但單獨tPSA或fPSA檢測時靈敏度較低，特異度較差，可能存在對PCa診斷不準確、治療程度過重的情況。本研究結果顯示，針對tPSA＞12.35 ng/ml、fPSA＞1.28 ng/ml的人群，tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合診斷PCa的AUC為0.810，高于tP‐SA、fPSA單獨診斷的AUC（0.723、0.656），說明fP‐SA/tPSA對于fPSA、tPSA大于相應臨界值的PCa人群具有較高的診斷價值，與王志粉等[22]的研究結果一致。在某些情況下，血清Ferr因從紅細胞實體反向轉移至鐵貯庫而升高，Ferr既是一種鐵調節(jié)蛋白，也是細胞對抗應激和炎性反應的蛋白，Ferr升高與炎癥、某些惡性腫瘤有關。有研究發(fā)現，Ferr參與PCa發(fā)生的機制可能是骨形成蛋白6（bone morphogenetic protein 6，BMP6）通過信號轉導刺激鐵調素（hepcidin），從而調節(jié)體內鐵代謝水平，因此Ferr在PCa患者機體代謝中具有關鍵作用[23]。本研究的ROC曲線分析結果顯示，血清Ferr單獨檢測對PCa的診斷價值不高（AUC為0.676），而將其與tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測后，AUC達0.865（95% CI：0.808～0.922），靈敏度、特異度分別為0.83、0.82，高于四個指標的三聯(lián)、兩聯(lián)、單獨檢測，表明血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測對PCa具有較高的診斷價值，四項指標聯(lián)合檢測快捷無創(chuàng)，可彌補單一指標檢測的不足，具有重要的臨床意義[24]。

綜上所述，血清Ferr、tPSA、fPSA、fPSA/tPSA聯(lián)合檢測對PCa具有較高的診斷價值，值得在臨床中推廣應用。