中醫(yī)藥治療改善認(rèn)知功能的研究進(jìn)展

石曉靜 苗雯蓉 厚玉姣

摘要 世界人口老齡化呈逐年上升趨勢，各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙發(fā)病率也在逐漸增多，使家庭乃至整個(gè)社會都產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和照料負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在改善認(rèn)知功能上存在確定的療效，現(xiàn)就中醫(yī)藥對認(rèn)知功能的作用及相關(guān)機(jī)制綜述如下。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;認(rèn)知功能;機(jī)制

Abstract The incidence of cognitive dysfunction caused by various reasons is increasing when the aging of the world′s population rising year by year.Thus it creates enormous economic pressure and burden of care to the the family and the whole society.Traditional Chinese medicine has a definite therapeutic effect on improving cognitive function.Now the role in improving cognitive function and related mechanisms of Chinese medicine are summarized below in this paper.

Keywords Traditional Chinese medicine; Cognitive function; Mechanism

中圖分類號：R259 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.05.073

認(rèn)知是人腦對外界信息進(jìn)行加工并處理，轉(zhuǎn)化為內(nèi)在的心理活動，從而獲得理論知識或?qū)⑵鋺?yīng)用的過程。認(rèn)知功能障礙是指記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日常或社會能力。隨著社會老齡化的加劇，各種疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率均顯著增加，給家庭及社會均帶來巨大經(jīng)濟(jì)壓力和照料負(fù)擔(dān)。雖然引起認(rèn)知功能障礙的病因尚不明確，但是已知的引起該病的因素很多，主要分為2大類，器質(zhì)性病變包括腦變性病、腦血管病變、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)占位、腦部外傷、代謝性疾病、腦彌漫性疾病等，除器質(zhì)性疾病原因外，大多精神疾患也可導(dǎo)致認(rèn)知功能的障礙，如睡眠剝奪、神經(jīng)衰弱、抑郁癥、躁狂癥、精神分裂癥等。

國外通過文獻(xiàn)研究表明傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療可能是改善和治療老年人認(rèn)知功能損害的有益方法[1]。認(rèn)知功能障礙在古代中醫(yī)病名中可歸為“健忘”“多忘”“喜忘”“善忘”“好忘”“謬忘”“強(qiáng)忘”“癡呆”等范疇?！吧仆弊钤缬涊d于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。宋·陳言的《三因極一病證方論》中首次在定義及內(nèi)容上對健忘進(jìn)行了表述：“盡心力思量不來”，“常常喜忘，謂之健忘”，描述了以記憶為主的認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)的“癡呆”也囊括了現(xiàn)代認(rèn)知功能障礙疾病，《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中詳細(xì)描述了，其輕者可見寡言少語，反應(yīng)遲鈍，善忘等癥;重者則可能出現(xiàn)神情淡漠，終日不語，或哭笑無常，時(shí)常不能分辨晝夜，外出不知?dú)w途，不欲飲食，或不知饑飽，或有二便失禁等生活不能自理的表現(xiàn)。王清任在《醫(yī)林改錯》中明確提出了“靈機(jī)記性，不在心而在腦”的觀點(diǎn)。并明確表明其病位在腦，腦為“髓之?！薄扒甯[之府”，認(rèn)知障礙的基本病機(jī)應(yīng)是髓減腦消，神機(jī)失用。由七情內(nèi)傷、久病不復(fù)、年邁體虛等內(nèi)因致病為主要病因，導(dǎo)致氣血不足、腎精虧虛、痰瘀阻痹，漸使腦髓空虛，腦髓失養(yǎng)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。認(rèn)知障礙的證候特點(diǎn)以氣血、腎精虧虛為本虛，以痰濁、瘀血之實(shí)邪為標(biāo)實(shí)，是臨床常見的虛實(shí)夾雜之證。多項(xiàng)研究顯示在改善認(rèn)知功能方面中醫(yī)藥治療有確切的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 分類綜述

1.1 中藥或中藥單體對認(rèn)知功能的影響 目前中藥及單體對改善認(rèn)知的研究尚不夠多，但是已發(fā)表的論文表明療效確切。有研究用人參皂苷Rh1干預(yù)莫達(dá)非尼模擬的睡眠剝奪動物模型，使用物體位置識別和Morris水迷宮測試來評估認(rèn)知能力，并解剖皮層和海馬并勻漿檢測，結(jié)果顯示Rh1可以通過降低皮層和海馬氧化應(yīng)激的能力預(yù)防睡眠剝奪誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知功能障[2]。人參皂苷Rh2也可能通過防止體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷（包括睡眠剝奪期間的血清和大腦）來逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪14 d小鼠的認(rèn)知缺陷[3]。此外，人參皂苷Rb1削弱手術(shù)所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙主要是通過抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激途徑[4]。人參總皂苷聯(lián)合石菖蒲揮發(fā)油可通過上調(diào)PI3K/Akt/mTOR通路來減少APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠中Aβ40和GFAP的表達(dá)，從而改善認(rèn)知障礙及記憶衰退[5]。梔子提取物GJ-4通過抗氧化和減弱神經(jīng)炎性反應(yīng)改善淀粉樣蛋白-β誘導(dǎo)的小鼠的認(rèn)知和記憶障礙[6]，梔子提取液具體同樣的作用[7]。荔枝種子提取物（Litchi Seed Extract，LSE）能顯著預(yù)防神經(jīng)元損傷，調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠的認(rèn)知功能，其可能的機(jī)制是與胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）改善及T2DM大鼠海馬中Aβ，AGEs和Tau蛋白的形成減少有關(guān)[8]。研究表明阿魏酸（Ferulic acid）——肉桂酸的衍生物之一，對糖尿病引起的認(rèn)知病變存在一定的益處，其參與蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和胰島素信號通路（p-IRS-p-Akt-p-GSK3β）的調(diào)節(jié)[9]。小檗堿也能通過同時(shí)調(diào)節(jié)糖尿病大鼠異常炎性反應(yīng)和胰島素信號通路從而達(dá)到改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降的作用[10]。馬齒莧的酚類提取物（PAAs）能提高D-半乳糖和NaNO誘導(dǎo)的具有認(rèn)知功能障礙的昆明小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，逆轉(zhuǎn)SOD活性的補(bǔ)償性增加，增加血清過氧化氫酶（Catalase，CAT）的活性，使腦和血漿中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平降低，抑制海馬神經(jīng)元損傷[11]。豨薟草提取物（Siegesbeckia Orientalis L.）呈劑量依賴性的抑制了炎性反應(yīng)途徑并顯著降低了海馬中的tau磷酸化，從而提高了觀察組小鼠記憶[12]。蒼術(shù)酮（Attractylone）通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及神經(jīng)炎性反應(yīng)從而減輕膿毒癥相關(guān)的腦病和認(rèn)知功能減退[13]。提取自粉防己的粉防己堿（Tetrandrine）通過降低了七氟醚處理的老年大鼠中COX-2，IL-1β，TNF-α，NF-κB，iNOS和caspase-3的表達(dá)水平，并增加了Bcl-2蛋白的表達(dá)，抑制老年大鼠的炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡來改善七氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙[14]。原花青素（PACs）也可通過抑制成年大鼠腦中的氧化和炎性反應(yīng)應(yīng)激來預(yù)防乙醇誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[15]。淫羊藿苷（Icariin，ICA）可通過增強(qiáng)海馬乙?；纳菩∈蠛髣?chuàng)傷性腦損傷誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙，改善了海馬膽堿能功能并最終改善認(rèn)知[16]。中草藥骨碎補(bǔ)可以通過免疫促進(jìn)，抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用保護(hù)腦免受TBI誘導(dǎo)的腦損傷，其中圣草酚（Eriodictyol）可能是其活性成分[17]。黃連（Coptidis Rhizoma，CR）可預(yù)防小鼠熱應(yīng)激誘導(dǎo)的腦損傷和認(rèn)知障礙，可能是通過抑制了海馬CA3區(qū)熱應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失、降低了熱應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬NF-κB，TNF-α和IL-1β的表達(dá)。此外，中藥黃連也能顯著降低熱應(yīng)激下丘腦中的促炎性遞質(zhì)，比如IL-9和IL-13因子[18]。

上述中藥單體對認(rèn)知功能減退的作用途徑及機(jī)制多集中在炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等方面，中藥單體較復(fù)方制劑對認(rèn)知改善的研究更簡介明了且易反復(fù)驗(yàn)證，但從實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)入臨床應(yīng)用仍有很長的路。

1.2 中藥復(fù)方制劑對認(rèn)知功能的影響 復(fù)方制劑是臨床已在應(yīng)用的治療方法，然而對改善認(rèn)知的具體機(jī)制及療效尚不明確。甜夢口服液能通過ERK/CREB信號通路改善72 h睡眠剝奪誘導(dǎo)認(rèn)知障礙大鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶能力[19]。有研究表明，與安慰劑組比較，復(fù)方中藥補(bǔ)腎膠囊觀察組具有改善一般認(rèn)知功能、記憶、語言和執(zhí)行功能的作用[20]。由人參、石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓組成的經(jīng)典方劑開心散可能抗氧化改善失重動物模型的記憶缺陷[21]。另一項(xiàng)研究顯示人參-石菖蒲中藥煎劑可通過提高睡眠剝奪大鼠模型海馬區(qū)NMDAR2B蛋白的表達(dá)來增強(qiáng)記憶能力，抑制睡眠剝奪造成的腦神經(jīng)炎性反應(yīng)并防止細(xì)胞損傷[22]。復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合卡馬西平能顯著降低紅藻氨酸誘導(dǎo)的大鼠模型癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率，并改善認(rèn)知功能障礙[23]。血府逐瘀湯可通過上調(diào)NMDAR1，CaMKII、GAP-43的mRNA和蛋白質(zhì)分子水平（突觸調(diào)節(jié)）達(dá)到改善實(shí)驗(yàn)創(chuàng)傷性腦損傷所致的認(rèn)知障礙[24]。華佗再造丸能逆轉(zhuǎn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的LTP（突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)）損傷從而調(diào)節(jié)海馬依賴性記憶障礙及突觸功能障礙，此外，華佗再造丸還可通過調(diào)節(jié)α-分泌酶和γ-分泌酶的水平來減少淀粉樣蛋白斑塊的沉積[25]。研究[26]表明糖尿病相關(guān)的認(rèn)知衰退組較滋補(bǔ)脾陰方干預(yù)組的“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工”和“PI3K-Akt信號傳導(dǎo)途徑”的表達(dá)較弱，而生長因子受體結(jié)合蛋白2（Growth Factor Receptor-bound Protein 2）可能是滋補(bǔ)脾陰起對神經(jīng)保護(hù)作用一個(gè)關(guān)鍵的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。益智仁-五味子的中草藥對ASHP在Y迷宮試驗(yàn)和Morris水迷宮試驗(yàn)中顯著提高了東莨菪堿誘導(dǎo)后的小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力。且兩味藥物相互作用后能夠增加乙酰膽堿和毒蕈堿受體（M1受體）的水平表達(dá)，并降低了乙酰膽堿酯酶的活性，但并不會顯著影響膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，表明ASHP具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

復(fù)方制劑改善認(rèn)知的機(jī)制研究目前較少，因其藥味多、相互作用復(fù)雜而不便實(shí)驗(yàn)研究，故我們應(yīng)該從臨床研究結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究，共同探討復(fù)方制劑改善認(rèn)知的具體機(jī)制，為臨床更有效的治療認(rèn)知功能障礙提供有效的理論指導(dǎo)。

1.3 其他中醫(yī)療法對認(rèn)知功能的影響 中醫(yī)改善認(rèn)知障礙除了中藥及復(fù)方制劑外，還有相關(guān)研究從針灸、氣功等傳統(tǒng)中醫(yī)療法著手。一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，針灸和尼莫地平聯(lián)合應(yīng)用治療卒中后導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙較單獨(dú)用藥可提高M(jìn)oCA評分≥12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[28]。另有研究表明八段錦的運(yùn)動方法不僅可改善患有輕度認(rèn)知障礙老年人的認(rèn)知水平[29]，還能調(diào)節(jié)卒中后導(dǎo)致的認(rèn)知功能[30]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)電針（EA）DU20穴位（百會穴）能顯著增加APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的皮質(zhì)、海馬、扣帶回、基底前腦中隔、腦干和小腦等特定腦區(qū)的葡萄糖代謝情況，此外，電針誘導(dǎo)的磷酸化AMPK及AKT可抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化水平，以減少皮質(zhì)和海馬中淀粉樣蛋白-β（Aβ）的積累，進(jìn)而改善認(rèn)知[31]?！罢{(diào)節(jié)血管-疏通和調(diào)節(jié)心理”的針灸療法治療大腦中動脈閉塞方法誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知功能障礙療效顯著，并且這種治療效果的潛在機(jī)制可能是通過抑制TOMM40和TIMM17A的合成，減輕線粒體中β淀粉樣蛋白β（Aβ）積聚導(dǎo)致的線粒體功能障礙[32]。另有芳香類中藥吸嗅（冰片100 g、石菖蒲100 g、丁香50 g、川芎100 g，研末拌勻后取50 g裝入吸嗅裝置中，囑患者吸嗅2次/d，10 min/次）治療老年患者的輕度認(rèn)知功能障礙[33]。

針灸、氣功是獨(dú)屬于中醫(yī)的治療方法，目前已風(fēng)靡世界，該方法在各個(gè)疾病領(lǐng)域均有深入研究，在治療認(rèn)知障礙上現(xiàn)有文獻(xiàn)表明確有療效，機(jī)制尚不明確，這也為未來的基礎(chǔ)研究提供思路和方向。

2 小結(jié)

雖然中醫(yī)藥在我國的臨床應(yīng)用已有2 000余年的歷史，中醫(yī)藥對認(rèn)知功能的改善確實(shí)有效，但是具體的機(jī)制及現(xiàn)代化研究起步較晚，且目前的研究多集中在動物實(shí)驗(yàn)上，鮮少有可信度高的相關(guān)臨床試驗(yàn)，且研究方法多集中于睡眠剝奪誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙動物模型，尚未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥與睡眠節(jié)律相關(guān)的認(rèn)知障礙研究，中醫(yī)藥對認(rèn)知的作用亟待我們更進(jìn)一步的研究與應(yīng)用，為改善認(rèn)知提供更有效及深入的治療方案。然而目前缺少設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)為中醫(yī)藥治療改善認(rèn)知功能提供充分的理論依據(jù)，目前有報(bào)道稱將結(jié)合針灸和中藥（石菖蒲）治療老年輕度認(rèn)知功能障礙，并設(shè)計(jì)一個(gè)隨機(jī)、對照、單盲（針灸師必須知道真針灸方案）、臨床試驗(yàn)方案[34]，也有設(shè)計(jì)電針對無癡呆的血管性認(rèn)知功能障礙進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[35]，希望會有越來越多設(shè)計(jì)良好的關(guān)于中醫(yī)藥改善認(rèn)知的課題，能夠更深入的剖析中醫(yī)藥改善認(rèn)知的機(jī)制和途徑，為臨床治療認(rèn)知功能障礙提供更多更有效的治療方法。

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