希氏束起搏在心力衰竭患者中應用療效的meta分析

陳社安，張漫漫，孫磊，張薏，鮑正宇，陳福坤，李紅校，顧翔*

(1大連醫(yī)科大學研究生隊，遼寧 大連 116044；2蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚州 225001)

傳統(tǒng)右心室起搏(right ventricular pacing，RVP)非生理性地激動心室，長期使用可引起心室間和心室內(nèi)的電-機械不同步，導致心臟功能惡化，造成患者出現(xiàn)起搏器介導性心肌病(pacemaker-induced cardiomyopathy,PICM)。這部分患者是心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)的適應證[1]，CRT的雙心室起搏(biventricular pacing,BVP)可減少長期RVP導致的心室間和心室內(nèi)的不同步，已被證實對左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%合并束支傳導阻滯，尤其對左束支傳導阻滯的患者療效顯著，但CRT術后無應答率仍高達30%[2]。其次，部分患者因冠狀靜脈解剖結構異常，高起搏閾值和膈神經(jīng)刺激等因素導致左室電極植入失敗[3]。BVP并不是通過正常心室傳導系統(tǒng)激動心室，未能在真正意義上實現(xiàn)雙心室生理性的同步性收縮。希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)通過生理性傳導系統(tǒng)激動心室，保持了心室正常的電激動順序，真正實現(xiàn)了心室同步性電-機械收縮，避免了與RVP相關的潛在危險，是迄今為止最理想的生理性起搏模式。近年研究發(fā)現(xiàn)，對于部分符合CRT適應證[4]、PICM[5]以及因房顫合并心力衰竭行房室結消融控制心室率的患者[6]，HBP可顯著改善心衰患者的臨床癥狀及心功能。然而，目前仍缺乏系統(tǒng)評估HBP在心力衰竭患者中的應用研究。因此，我們系統(tǒng)檢索了目前已發(fā)表的相關HBP臨床研究并進行了系統(tǒng)評價分析，旨在綜合評估HBP在心力衰竭患者中的療效。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索相關數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library，PubMed，Embase，萬方數(shù)據(jù)庫，維普數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫；檢索范圍自建庫起至2019年8月；中文檢索策略為“希氏束起搏”或者“His束起搏”。英文檢索策略“His bundle”O(jiān)R“Para hisian”AND“Pacing”。手工檢索納入分析研究的參考文獻。

1.2 研究納入和排除標準

兩名研究者獨立閱讀研究文獻題錄和摘要，根據(jù)研究納入和排除標準獨立入選文獻，有爭議的文章經(jīng)過討論達成一致意見。納入標準：(1)研究對象是人類；(2)研究報道了希氏束起搏在心力衰竭患者中的應用療效。排除標準：(1)研究納入非心力衰竭患者；(2)動物實驗；(3)會議摘要、綜述、病例報道、學位論文；(4)研究數(shù)據(jù)不完整。

1.3 研究質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取

觀察性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale)評估研究質(zhì)量，從研究對象選擇、可比性、結果測量3個方面進行評價，評分≥5分表明研究質(zhì)量良好。隨機對照研究依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機化方法、分配方案隱藏、受試者和研究中盲法、結果評估盲法、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚。2名研究者獨立從研究中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版年份、國家、研究類型、器械植入患者適應證、樣本量大小、平均年齡、隨訪時間、HBP成功率、術前和術后隨訪QRS波時限、LVEF、起搏閾值。有爭議的通過討論后達成一致意見。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用Stata 12.0軟件分析。用I2檢驗來檢測不同研究之間的異質(zhì)性，當I2>50%且P<0.10時，表明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行meta分析；當I2≤50%且P≥0.10時，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)分析。對納入的研究逐一剔除進行敏感性分析來驗證總體meta分析的結果穩(wěn)定性。通過漏斗圖分析及Begg′s test和Egger′s test評估發(fā)表偏倚，雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索

文獻檢索和篩選流程見圖1。共檢索得到3 469篇文獻，其中中文文獻570篇，英文文獻2 899篇，通過Endnote軟件去除重復文獻541篇，通過閱讀標題和摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻2 879篇，最后檢索獲取文獻全文進行詳細評估，最終有14篇文獻研究納入meta分析[4-17]。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入分析的研究基本特征和質(zhì)量評估

納入的14項研究基本特征及質(zhì)量評估見表1。包括539例心力衰竭患者，平均年齡70.9歲，HBP的總體成功率為78.1%。5項研究報告了HBP在心力衰竭伴房顫需房室結消融患者中的應用[6,12,15-17]。其他9項研究側重于HBP用于CRT適應證患者，包括新植入[4,7-9,11,13]、CRT無反應者[5]、PICM患者[10]、和左室電極植入失敗[14]。所有研究中LVEF采用超聲心動圖評估，均由第三方完成。

表1 納入文獻基本情況

2.3 meta分析

meta分析結果顯示，HBP顯著縮短QRS波時限(WMD=-51.51 ms, 95%CI=-59.5～-43.52，P=0.000；圖2)，改善心力衰竭患者LVEF(WMD=10.91%, 95%CI=7.55～14.27,P=0.000；圖3)。HBP起搏閾值存在上升趨勢(WMD=0.26 V, 95%CI=0.15～0.36,P=0.000；圖4)。

圖2 HBP對心力衰竭患者LVEF的影響

圖3 HBP對心力衰竭患者QRS波時限的影響

圖4 HBP隨訪閾值

2.4 發(fā)表偏倚

HBP治療心力衰竭相關研究的漏斗圖基本對稱(圖5)，Begg′s test >|z|=0.91(continuity corrected), Egger′s test>|t|=0.066 >0.05，表明沒有發(fā)表偏倚的可能性。

3 討 論

我們系統(tǒng)檢索數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的HBP相關研究，根據(jù)納入排除標準，最終共納入14項HBP在心力衰竭患者中應用的研究，包括了539例心力衰竭患者，旨在評估HBP在心力衰竭患者中應用療效。

圖5 漏斗圖

meta分析結果顯示，HBP能顯著改善心力衰竭患者心功能，亞組分析發(fā)現(xiàn)在CRT適應證的患者中，HBP可顯著縮短QRS波時限，而在房顫伴心力衰竭行房室結消融術的患者中，HBP起搏QRS波時限與基線無顯著差異，但HBP閾值隨訪期間存在上升趨勢。

長期使用RVP可引起雙心室的不同步，增加了心力衰竭及房顫的風險，甚至增加其死亡率[18]。BVP已被證實能顯著改善心力衰竭伴LBBB患者的臨床癥狀及其心功能，但臨床上仍有1/3患者對BVP表現(xiàn)為無應答[2]。與RVP及BVP相比，HBP通過奪獲希氏-浦肯野傳導系統(tǒng)，起搏刺激沿傳導系統(tǒng)下傳，保持了心室相對正常的電激動順序和心室機械同步性，是理想的生理性起搏方式。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HBP可糾正心力衰竭患者的左束支阻滯，實現(xiàn)心臟再同步，可作為BVP失敗后理想的備選方法[4]。理論上HBP可能比BVP更具生理性，因為BVP依賴于通過心肌起搏心臟，而HBP是通過正常傳導系統(tǒng)起搏心臟。Lustgarten等[19]隨機交叉比較了HBP與BVP在具有CRT適應證的心力衰竭患者中的療效，兩組心功能均較術前明顯改善，但HBP與BVP之間療效無明顯差異。此外，多中心、前瞻性、隨機對照研究His-SYNC[20]也發(fā)現(xiàn)，對于CRT適應證患者，HBP改善心功能療效并不優(yōu)于BVP。

Deshmukh等[17]首次將HBP應用于18例心力衰竭伴房顫需房室結消融患者，平均隨訪23.4個月，結果發(fā)現(xiàn)起搏QRS波時限與基線QRS波時限無明顯差異，LVEF較術前明顯改善。本研究納入5項此類研究，meta分析也發(fā)現(xiàn)HBP的起搏QRS波時限與基線無明顯差異，LVEF也較基線得到顯著提高。Chatterjee等[21]研究納入了4項隨機對照研究，比較了BVP與RVP在心力衰竭伴房顫需房室結消融患者中的療效，結果也發(fā)現(xiàn)BVP組LVEF較術前改善，但由于目前沒有研究比較HBP與BVP兩種起搏模式在心力衰竭伴房顫需房室結消融患者中應用療效，該類患者臨床上如何選擇起搏方法尚無一致性答案，仍需更多研究進一步探討。

雖然HBP能夠保持心室良好的電激動順序和機械收縮同步性，并能顯著改善心力衰竭患者的心功能，但仍存在一些局限性。HBP的電極植入存在一定難度，植入成功率高度依賴于術者的經(jīng)驗[22]，隨著植入工具如CS315His和C304鞘等的應用，植入成功率得到了提高，然而對于部分因房顫或心力衰竭致心臟重構的患者仍難以標測希氏束電位。其次，HBP閾值偏高，本研究也發(fā)現(xiàn)，隨著植入時間延長，HBP閾值存在升高趨勢，對于長期起搏依賴的患者，長期的閾值升高會縮短起搏器壽命，增加心室失奪獲風險。考慮到HBP電極脫位的可能性,HBP通常同時在右心室放置另一個心室備用電極，然而是否需要植入右室備用電極仍存在爭議。近年來有研究發(fā)現(xiàn)備用RVP對于HBP并不是必不可少的[23]。而且額外的起搏電極植入可能帶來更高的器械相關并發(fā)癥風險和更多的醫(yī)療費用。此外，HBP不適用于阻滯部位在希氏束以下患者，無法實現(xiàn)長期穩(wěn)定的低閾值跨阻滯區(qū)域起搏。近年來左束支區(qū)域起搏逐漸興起，其心室激動沿傳導系統(tǒng)下傳，較RVP更具生理性，閾值低且穩(wěn)定，不易發(fā)生脫位，還可以越過阻滯部位起搏。Huang等[24]和Li等[25]各報道了1例心力衰竭合并左束支傳導阻滯的患者成功實施左束支區(qū)域起搏，術中糾正左束支傳導阻滯，隨訪1年患者心功能明顯改善。但目前相關臨床試驗較少，左束支區(qū)域起搏在心力衰竭患者中應用療效有待進一步探究。

本研究有以下局限性：HBP研究尚處于起步階段，本meta分析納入的研究患者樣本量有限，缺少大樣本量臨床研究。其次，納入的分析缺乏隨機對照研究。未來隨著更多臨床隨機對照研究結果的公布，可進一步為HBP在心力衰竭患者中的應用提供循證醫(yī)學證據(jù)支持。