普拉克索、氟西汀、度洛西汀治療帕金森病伴發(fā)抑郁狀態(tài)的隨機對照研究

王占芬 任愛兵 王英 王艷哲 賀長庫

抑郁是帕金森病(PD)患者最常見的非軀體癥狀之一，常表現(xiàn)為精神不振、失眠、拒絕溝通等[1-3]。臨床上已有針對單純性抑郁的診療規(guī)范，但對于PD伴發(fā)抑郁狀態(tài)尚無被廣泛接受的共識[4-5]。目前，PD伴發(fā)抑郁狀態(tài)的主流治療藥物包括普拉克索、氟西汀和度洛西汀等，這3種藥物的藥理機制不完全相同[6]。目前關(guān)于這3種藥物的對比研究報道較少，因此我們通過對109例PD伴發(fā)抑郁狀態(tài)患者進行臨床治療，探討普拉克索、氟西汀、度洛西汀的療效差別，以期為臨床選擇提供更多依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2017年1月～2018年10月中國人民解放軍第252醫(yī)院收治的PD伴發(fā)抑郁狀態(tài)患者109例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會關(guān)于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)-3中關(guān)于抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(3)年齡≤80歲；(4)Hoehn-Yahr分級為2～4級；(5)漢密頓抑郁量表(HAMD-24)評分≥20分；(6)近6個月內(nèi)未接受任何抗抑郁藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)哺乳期或妊娠期婦女；(2)伴發(fā)其他重要臟器功能障礙，如心功能不全、腎功能不全等；(3)伴發(fā)惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史；(4)伴發(fā)其他神經(jīng)精神疾病，如阿爾茨海默病、癡呆等。采用隨機數(shù)字表法將109例患者分為普拉克索組、氟西汀組和度洛西汀組，其中普拉克索組35例，男19例，女16例，年齡58～79歲，平均年齡(70.4±6.3)歲；氟西汀組36例，男17例，女19例，年齡57～79歲，平均年齡(70.1±6.7)歲；度洛西汀組38例，男17例，女21例，年齡58～80歲，平均年齡(70.5±6.2)歲。本研究獲得中國人民解放軍第252醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均接受美多巴、抗膽堿能藥物等治療，PD運動癥狀穩(wěn)定后，分別給予以下治療：①普拉克索組：第1周予患者普拉克索起始劑量每日0.75 mg(0.25 mg每日3次，隨餐口服)，如患者無不適主訴，第2周加量至每日1.25 mg(早0.5 mg，午0.5 mg，晚0.25 mg隨餐口服)，第3周增加劑量至每日1.5 mg(0.5 mg每日3次，隨餐口服)。②氟西汀組：予患者氟西汀20 mg每日1次，晨起口服。③度洛西汀組：第1周予患者度洛西汀起始劑量30 mg每日1次，晨起口服；若患者無不適主訴，增加至60 mg每日1次，晨起口服。3組患者的療程均為12周。

(2)觀察指標(biāo)：①統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分：分別在治療前、治療4周、12周后對患者進行UPDRS評分，分?jǐn)?shù)越高表示PD病情越嚴(yán)重。②漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分[9]：HAMD總分<8分為正常；8～19分為抑郁可能；20～35分為抑郁；≥36分為重度抑郁。③臨床療效總評量表(CGI)評分：CGI是一份由WHO設(shè)計的總體評定量表，可適用于任何精神科治療和研究對象。包括病情嚴(yán)重程度(SI)、療效總評(GI)、療效指數(shù)(EI)3個部分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重，本研究進行CGI-SI評分。

結(jié) 果

1.3組患者基線資料比較：3組患者的性別構(gòu)成、年齡、Hoehn-Yahr分級、吸煙史、飲酒史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組患者基線資料比較(例)

2.3組患者UPDRS評分比較：3組患者治療前UPDRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4周、12周后，普拉克索組患者的UPDRS評分明顯降低(P<0.05)，氟西汀組、度洛西汀組無明顯改變(P>0.05)，普拉克索組UPDRS評分明顯低于氟西汀組和度洛西汀組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者的UPDRS評分比較分)

3.3組患者HAMD評分比較：3組患者治療前HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，3組患者治療后的HAMD評分均明顯降低(P<0.05)。在治療12周時，普拉克索組HAMD評分最高，氟西汀組次之，度洛西汀組最低，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者HAMD評分比較分)

4.3組患者CGI-SI評分比較：3組患者治療前的CGI-SI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，普拉克索組和氟西汀組患者治療4周后的CGI-SI評分明顯降低(P<0.05)，3組患者治療12周后的CGI-SI評分均明顯降低(P<0.05)。在治療12周時，氟西汀組與度洛西汀組CGI-SI評分明顯低于普拉克索組(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者CGI-SI評分比較分)

5.3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較：3組患者主要不良反應(yīng)包括頭暈、惡心嘔吐、口干、嗜睡、失眠、便秘等。普拉克索組、氟西汀組、度洛西汀組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.0%、41.7%、36.8%，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.187，P=0.911)。見表5。

表5 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例)

討 論

PD是一種以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常為特征的神經(jīng)變性疾病。運動障礙為PD的主要特征，患者常同時伴發(fā)抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙等精神異常[10]。抑郁的發(fā)生不僅與5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素系統(tǒng)遞質(zhì)失調(diào)相關(guān)，還與多巴胺系統(tǒng)功能失調(diào)存在密切相關(guān)性。由于邊緣系統(tǒng)多巴胺獎賞機制被破壞，PD患者極易出現(xiàn)悲觀、無理性甚至自殺傾向等各種抑郁表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[11]。多種內(nèi)源性因素均參與了PD伴發(fā)抑郁的發(fā)生發(fā)展，主要理論假說包括腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激激素失調(diào)等[12]。普拉克索、氟西汀、度洛西汀是治療PD伴發(fā)抑郁狀態(tài)的常用藥物。普拉克索是非麥角類完全多巴胺受體激動劑，但并不改變多巴胺的濃度，一般適用于早期PD患者的單藥治療[13]。氟西汀屬于選擇性5-HT再攝取抑制劑，主要通過增加突觸間隙中的5-HT水平，提高神經(jīng)元傳導(dǎo)效率，發(fā)揮抗抑郁作用。度洛西汀是一種新型抗抑郁藥物，通過選擇性雙重抑制去甲腎上腺素和5-HT再攝取，減少傷害性感受通路信號上傳，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時增強多巴胺遞質(zhì)的傳遞。為改善PD伴發(fā)抑郁狀態(tài)患者的抑郁癥狀，本研究在美多巴及抗膽堿藥等治療基礎(chǔ)上，分別加用了普拉克索、氟西汀、度洛西汀3種藥物，探討其對于PD患者抑郁癥狀改善的差異。

本研究結(jié)果顯示，治療4周、12周后，普拉克索組患者的UPDRS評分明顯降低，氟西汀組和度洛西汀組無明顯改變，表明與氟西汀、度洛西汀相比，普拉克索在改善PD患者運動功能方面更具優(yōu)勢。普拉克索是經(jīng)典的多巴胺受體激動劑，而氟西汀、度洛西汀作為抗抑郁藥物對運動功能的改善作用有限。此外，在治療12周時，普拉克索組HAMD評分最高，氟西汀組次之，度洛西汀組最低。表明與普拉克索相比，氟西汀和度洛西汀更能減輕患者抑郁程度，其抗抑郁作用更強。本研究還發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，普拉克索組與氟西汀組患者治療后的CGI-SI評分明顯降低；在治療12周時，普拉克索組CGI-SI評分明顯高于氟西汀組與度洛西汀，表明PD患者臨床癥狀嚴(yán)重程度可能與患者抑郁狀態(tài)改善程度相關(guān)，隨著患者抑郁情緒的好轉(zhuǎn)，PD相關(guān)癥狀得到一定程度的緩解。在并發(fā)癥方面，普拉克索組、氟西汀組、度洛西汀組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.0%、41.7%、36.8%，3組患者的主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示這3種藥物的安全性相似，大多數(shù)不良反應(yīng)可控。有報道稱，氟西汀整體安全性良好，療效確切，但有引發(fā)5-HT綜合征的風(fēng)險，在臨床中應(yīng)密切監(jiān)測[14]。本研究中觀察到的不良反應(yīng)以非特異性癥狀為主，未發(fā)生5-HT綜合征等特殊并發(fā)癥，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀、度洛西汀的抗抑郁效果較好，普拉克索對運動功能的改善作用更明顯，3種藥物的安全性相似，不良反應(yīng)可控。因本研究樣本量較小，有待未來在多中心基礎(chǔ)上實施更大樣本量的研究，或能得出更有力的臨床證據(jù)。