經口內鏡下肌切開術和球囊擴張術治療賁門失弛緩癥有效性和安全性的Meta分析

向詩兵，李曉麗

(1.山西醫(yī)科大學，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化科，太原 030001)

賁門失弛緩癥是一種罕見的食管動力障礙性疾病，其特點是吞咽時食管下括約肌松弛受損，年發(fā)病率約為1/100 000[1]。由于食管下端近賁門處持續(xù)處于高壓狀態(tài)，食物不能進入胃內，常導致患者出現吞咽困難、胃灼熱、反流、嘔吐、胸痛、體重下降等表現，嚴重影響患者的生活質量。賁門失弛緩癥的病因和致病機制尚未完全闡明，因此目前缺乏針對病因的治療措施，臨床上常用的治療方法為通過降低食管下括約肌的壓力來緩解癥狀，包括藥物治療、肉毒桿菌注射、球囊擴張術(pneumatic dilation,PD)、腹腔鏡Heller肌切開術以及經口內鏡下肌切開術(peroral endoscopic myotomy,POEM)[2-3]。PD是通過球囊擴張所產生的壓力使食管下括約肌纖維斷裂以達到物理切割而緩解癥狀的目的，因其操作簡單、費用低廉，在臨床上得到廣泛的運用[4]。POEM是一種新興的內鏡下治療技術，通過建立食管下隧道，經自然腔道切開食管下括約肌，從而緩解壓力[5]。本研究檢索POEM與PD相關賁門失弛緩癥患者的臨床研究，通過比較兩者的優(yōu)缺點，以期為賁門失弛緩癥的治療提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)或隊列研究。②研究對象：通過病史、體征、臨床表現、輔助檢查(上消化道造影、胃鏡、食管測壓)診斷為賁門失弛緩癥的患者，不論性別、種族、國籍，年齡18～65歲。排除食管下端合并其他良惡性病變的患者，既往食管或胃部手術史，合并嚴重凝血功能障礙或心、肺等功能不能耐受手術者，妊娠及哺乳期婦女。③干預措施:試驗組采用經口內鏡下肌切開術(POEM組)，對照組采用內鏡下球囊擴張術(PD組)。④結局指標：包括臨床有效率(Eckardt評分≤3定義為臨床有效)、Eckardt評分、食管下括約肌壓力、食管下括約肌松弛率、4 s整合松弛壓、手術時間、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率及胃食管反流發(fā)生率。

1.1.2排除標準 ①未同時涉及POEM和PD；②重復發(fā)表的文獻；③未提供所需數據的文獻；④綜述、函件、病例報道、會議摘要、專家意見、基礎研究論文。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library，Web of Science(SCI數據庫)、CNKI、萬方數據庫。英文檢索詞包括Achalasia，peroral endoscopic myotomy(POEM)，pneumatic dilation(PD)。中文檢索詞包括賁門失弛緩、經口內鏡下肌切開術、肌切開術、球囊擴張術。此外，查閱納入文獻的參考文獻，以擴充所需文獻。檢索時間為建庫至2019年5月，語言限定為中文和英文。

1.3文獻篩選及資料提取 由兩位評價員對可能的文獻依據納入和排標準進行篩選，如意見不一致，則協(xié)商探討或征求第三方(李曉麗)意見，達成一致。提取的要素包括：①納入研究的基本信息，包括文題、作者、出版年限、國家等；②基線資料，如樣本量、性別、年齡、隨訪時間；③所需結局指標、結果測量數據；④文獻質量評價的相關內容。

1.4文獻質量評價 對RCT采用Cochrane偏倚風險評估工具進行評價，評價內容包括：①隨機方法；②分配隱藏；③盲法；④結果數據完整性；⑤選擇性報告結果；⑥其他偏倚。隊列研究采用Newcastle-Ottawa評分系統(tǒng)進行評價，共包括8個條目，4項屬于研究人群的選擇，1項屬于組間可比性，3項屬于暴露因素測量，滿分為9分，≥5分為高質量文獻。

1.5統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計量資料采用均數差(mean difference，MD)表示，計數資料采用比值比(odds ratio，OR)表示，各效應量均給出點估計值和95%CI。采用χ2檢驗進行異質性分析(檢驗水準為α=0.1)，結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究間同質性良好(I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2≥50%)，則分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初篩出203篇文獻，去除18篇重復文獻，通過閱讀題目、摘要、全文，最終納入11篇文獻[6-16]，中文9篇，英文2篇，包括3個RCT[6,11,16]，8個隊列研究[7-10,12-15]。具體篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征 共775例患者，POEM組403例患者，PD組372例患者，所納入文獻的具體信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1臨床有效率 3篇文獻[7,13,15]報道了術后1個月的臨床有效率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組與PD組術后1個月的臨床有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.39，95%CI0.63～3.10，P=0.42)，見圖2。5篇文獻[7,12-14,16]報道了術后3個月的臨床有效率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.73，I2=0%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后3個月臨床有效率高于PD組(OR=3.93，95%CI1.59～9.75，P=0.003)。3篇文獻[9,12,15]報道了術后6個月的臨床有效率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.80，I2=0%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后6個月臨床有效率高于PD組(OR=2.71，95%CI1.28～5.74，P=0.009)。5篇文獻[7,9,12，14-15]報道了術后12個月的臨床有效率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后12個月臨床有效率高于PD組(OR=4.12，95%CI2.41～7.03，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.2Eckardt評分 4篇文獻[9，11，13，15]報道了術后1個月的Eckardt評分，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.29，I2=20%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組與PD組術后1個月的Eckardt評分比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.25，95%CI-0.58～0.08，P=0.13),見圖4。4篇文獻[6，10，12，14]報道了術后3個月的Eckardt評分，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.38，I2=3%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組與PD組術后3個月的Eckardt評分比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.21，95%CI-0.52～0.10，P=0.19)。2篇文獻[9，15]報道了術后6個月的Eckardt評分，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.74，I2=0%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后6個月的Eckardt評分低于PD組(MD=-0.60，95%CI-1.05～-0.14，P=0.01)。4篇文獻[8-9，11，15]報道了術后12個月的Eckardt評分，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后12個月的Eckardt評分低于PD組(MD=-0.97，95%CI-1.20～-0.73，P<0.000 01)，見圖5。

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖2 POEM組和PD組術后1個月臨床有效率的Meta分析森林圖

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖3 POEM組和PD組術后12個月臨床有效率的Meta分析森林圖

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖5 POEM組和PD組術后12個月Eckardt評分的Meta分析森林圖

2.3.3食管下括約肌功能 6篇文獻[6，8，10，12，14，16]報道了術后3個月的食管下括約肌壓力，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.19，I2=32%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后3個月的食管下括約肌壓力低于PD組(MD=-3.01，95%CI-4.83～-1.19，P=0.001)，見圖6。3篇文獻[6，10，14]報道了術后12個月的食管下括約肌壓力，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.35，I2=5%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后12個月的食管下括約肌壓力低于PD組(MD=-23.48，95%CI-25.75～-21.20，P<0.000 01)。2篇文獻[8，11]報道了術后3個月的食管下括約肌松弛率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.25，I2==24%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后3個月的食管下括約肌松弛率高于PD組(MD=5.50，95%CI4.02～6.98，P<0.000 01)。2篇文獻[8，11]報道了術后3個月的4 s整合松弛壓，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.36，I2=0%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組術后3個月的4 s整合松弛壓低于PD組(MD=-3.86，95%CI-4.47～-3.24，P<0.000 01)，見圖7。

2.3.4手術時間、住院時間 4篇文獻[6，8，10，14]報道了手術時間，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.96，I2=0%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組手術時間長于PD組(MD=38.85，95%CI32.20～39.50，P<0.000 01)。6篇文獻[6，8-10，14-15]報道了住院時間，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.21，I2=29%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組住院時間長于PD組(MD=4.20，95%CI3.50～4.89，P<0.000 01)，見圖8。

2.3.5并發(fā)癥發(fā)生率、胃食管反流發(fā)生率 5篇文獻[8，10-11，14，16]報道了并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12，I2=45%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組與PD組的并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.18，95%CI0.41～3.38，P=0.76)。8篇文獻[8-9，11-16]報道了胃食管反流發(fā)生率，各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.60，I2=0%)，故用固定效應模型合并效應量，結果顯示，POEM組胃食管反流發(fā)生率高于PD組(OR=1.97，95%CI1.07～3.63，P=0.03)，見圖9。

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖6 POEM組和PD組術后3個月食管下括約肌壓力的Meta分析森林圖

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖7 POEM組和PD組術后3個月4 s整合松弛壓的Meta分析森林圖

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖8 POEM組和PD組住院時間的Meta分析森林圖

POEM：經口內鏡下肌切開術；PD：球囊擴張術圖9 POEM組和PD組胃食管反流發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討 論

盡管賁門失弛緩癥發(fā)病率低，但是隨著醫(yī)療水平的逐步提高，新的檢測技術如食管高分辨率測壓等的發(fā)明，內鏡檢查的進一步普及，越來越多的賁門失弛緩癥患者被發(fā)現，其治療也隨著消化病學科的發(fā)展，由傳統(tǒng)的藥物治療、外科手術治療轉變?yōu)閮如R下微創(chuàng)治療。POEM最早由Inoue等[5]在2010年首次臨床用于賁門失弛緩癥患者的治療，通過建立黏膜下隧道，在內鏡直視下切開食管下括約肌纖維組織，相比PD通過球囊所產生的壓力來撕裂食管下括約肌的不可控性，POEM的臨床療效更顯著。

本研究結果顯示，在短期內(術后1個月)，POEM和PD的臨床有效率相近，均維持在90%以上的較高水平，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但隨著時間的推移，POEM的優(yōu)勢逐漸凸顯，至術后3、6、12個月兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，并且POEM組的臨床療效更加穩(wěn)定，而PD組的臨床療效隨著時間的變化有較大差異。據王東等[15]的研究，至術后36個月，POEM組仍維持93%的高有效率，而PD組則降到了60%，這與Inou等[17]的研究結果一致。另一個反映臨床療效的指標為Eckardt評分[18]，患者通過對反流、吞咽困難、體重減輕、胸骨后疼痛4個癥狀進行評分來反映自己對上述癥狀的主觀緩解。本研究結果顯示，術后1、3個月，兩組的Eckardt評分較術前[6，8-9，11，13-14]均明顯下降，且組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是隨著時間的推移，至術后6、12個月，POEM在患者主觀癥狀的改善上更具長期優(yōu)勢。

食管測壓則可提供食管壓力變化的客觀指標，高分辨食管測壓是診斷賁門失弛緩癥的金標準[19]，主要包括食管下括約肌壓力、食管下括約肌松弛率、4 s整合松弛壓，臨床通過上述3項指標來評估食管下括約肌功能。本研究結果顯示，至術后3個月，兩組的食管下括約肌壓力、食管下括約肌松弛率、4 s 整合松弛壓比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，POEM組的客觀指標改善更具優(yōu)勢，至術后12個月，POEM組的食管下括約肌壓力改善也較PD組更好，這為兩組間臨床有效率和Eckardt評分的差異提供了客觀依據，同時提示在食管下括約肌的功能改善方面，POEM組明顯優(yōu)于PD組，更有助于緩解患者臨床癥狀。

本研究表明，盡管在賁門失弛緩癥患者臨床癥狀的主觀感受以及食管下括約肌功能的客觀指標上，POEM相比PD更具長期、穩(wěn)定的優(yōu)勢，但是POEM并不會增加并發(fā)癥的發(fā)生率，在治療過程中兩組患者均會發(fā)生出血、穿孔、感染、胸痛、氣胸等并發(fā)癥，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示POEM治療賁門失弛緩癥不會增加治療的風險。POEM術后是否有較高的胃食管反流發(fā)生率仍有較大爭議[20],這可能與各研究間對反流的定義及測量方法不同、隨訪時間長短不一有關，但本研究的結果表明，兩組間胃食管反流發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，POEM組的反流發(fā)生率更高，但給予質子泵抑制劑治療癥狀均可不同程度的緩解，這與Familiari等[21]的研究結果相一致。推測可能原因為POEM對食管下端環(huán)形肌的破壞更為徹底，從而削弱了抗反流屏障，導致高反流的發(fā)生。PD作為治療賁門失弛緩癥最常用的非手術方式，有其獨特的優(yōu)勢。本研究顯示，PD組的住院時間和手術時間更短，這可能與PD手術操作簡單、所需器械單一、術后護理簡便有關。相信隨著POEM術的普及，臨床醫(yī)師手術過程的熟練、所需器械的配套、術后護理的精進，兩者在這兩項指標的差距會大大縮小。

本研究的局限性：①由于賁門失弛緩癥發(fā)病率低，對比研究POEM與PD的文獻較少，所以本研究納入的RCT較少，同時部分文獻未具體介紹使用的隨機方法和盲法，可能對本研究結果的論證強度產生影響；②盡管檢索了大量的國內外數據庫，也包括部分英文文獻，但是作者均來自中國，所涉及的患者也均為中國人，可能存在一定的發(fā)表偏倚；③部分指標如食管測壓、反流發(fā)生等各研究間并未采用統(tǒng)一的評價標準，可能會對本研究結果產生影響；④本研究僅檢索了中英文文獻，同時由于檢索能力有限，可能存在語言偏倚和選擇偏倚。

綜上所述，與PD相比，POEM對臨床療效、患者主觀癥狀、食管功能的客觀指標的改善具有顯著且長久穩(wěn)定的優(yōu)勢，同時并不會增加治療的風險，但是會增加胃食管反流的發(fā)生率。PD短期療效同樣顯著，在手術時間和住院時間等方面具有明顯的優(yōu)勢，操作簡單、費用低廉，更適合在基層醫(yī)院廣泛開展。