小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀治療非酒精性脂肪性肝病的臨床療效

吳新國，石永強，趙向陽，王小平

(南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院消化科，南京 211200)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種臨床病理綜合征，以肝細胞脂肪變性為病理特征，包括多種臨床類型，其中以單純性脂肪肝和脂肪性肝炎常見，若病情未得到有效控制，可進展為脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化，甚至肝細胞癌[1]。遺傳因素、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、代謝應(yīng)激等與NAFLD發(fā)病密切相關(guān)[2]。NAFLD不僅累及肝臟，還可損害全身多系統(tǒng)功能[3]。NAFLD不是孤立的肝臟疾病，而是代謝綜合征的一部分，NAFLD患者高脂血癥、糖尿病、肥胖、高血壓的發(fā)生率明顯高于正常人群[4]。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者常合并血脂紊亂，導致動脈硬度明顯增加[5]。我國NAFLD的患病率高達26%～45%，已成為我國首要的慢性肝病[6-7]。NAFLD的危害已經(jīng)逐漸引起患者和臨床醫(yī)師的重視。臨床多種藥物可用于NAFLD治療，但尚缺乏特效治療策略[8]。小檗堿可明顯改善NAFLD患者的肝功能和血脂異常[9]。瑞舒伐他汀能顯著改善代謝綜合征患者的血脂紊亂，降低炎癥因子和尿酸水平，改善IR，且安全性良好[10]。本研究通過觀察小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀治療NAFLD的臨床療效，旨在探討該治療方案的有效性和安全性，以期為NAFLD治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年12月在南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院消化科就診的80例NAFLD患者的臨床資料。根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，各40例。對照組男25例、女15例，年齡24～67歲，平均(40.4±6.1)歲；病程1.2～4.3 年，平均(3.2±1.4)年；體質(zhì)指數(shù)(body bass index，BMI)24.8～31.3 kg/m2，平均(26.5±3.1) kg/m2；病情嚴重程度：輕度11例、中度20例、重度9例。觀察組男26例、女14例，年齡25～69歲，平均(40.4±6.2)歲；病程1.4～4.2年，平均(3.5±1.6)年；BMI 24.7～31.4 kg/m2，平均(26.6±3.5) kg/m2；病情嚴重程度：輕度10例、中度21例、重度9例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①年齡18～70歲；②符合NAFLD診斷標準[11]。排除標準：①酒精性肝??；②合并病毒性肝病、藥物性肝病和自身免疫性肝??；③合并心、腦、肺等其他臟器嚴重疾病；④近4周曾接受他汀類藥物、保肝藥、胰島素及其增敏劑等治療；⑤哺乳及妊娠期婦女。

1.3治療方法 對照組給予瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，批號：A150103，規(guī)格：10 mg×14片)，每次10 mg，每日1次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：1501018，規(guī)格：0.1 g×100片)，每次0.2 g，每日3次，連續(xù)治療3個月。所有患者均接受基礎(chǔ)治療，包括飲食調(diào)節(jié)、運動鍛煉、減脂減重等。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效 參照相關(guān)研究文獻評價脂肪肝臨床療效[12]，顯效：肝功能指標均恢復(fù)正常，超聲檢查示脂肪肝消失；有效：肝功能指標均下降≥30%，超聲檢查示脂肪肝好轉(zhuǎn)明顯；無效：肝功能指標均下降<30%，甚至升高，超聲檢查示無明顯改善甚至加重。臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。同時觀察并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.2血糖、血脂、肝功能指標檢測 采用全自動生化儀檢測血糖、血脂、肝功能指標。①血糖指標：空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)；計算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homestatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)和胰島β細胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-pancreatic beta cell function index，HOMA-β)，公式：HOMA-IR=FPG×FIN/22.5，HOMA-β=20×FIN/(FPG-3.5)。②血脂指標：總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)。③肝功能指標：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)。計算BMI，同時采用核磁共振檢測肝細胞內(nèi)脂肪(intrahepatic fat，IHF)含量。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效和不良反應(yīng)比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組[92.50%(37/40)比70.00%(28/40)](χ2=6.646，P=0.009)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=-2.654，P=0.008)。見表1。兩組治療后均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.2兩組血糖、肝功能比較 治療前后FBG、HOMA-IR、HOMA-β、ALT、AST的主效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間FBG、HOMA-IR、HOMA-β、ALT、AST的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各指標組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，兩組各指標變化幅度不同，觀察組FBG、HOMA-IR、ALT、AST下降幅度更大，HOMA-β升高幅度更大。見表2。

表1 兩組NAFLD患者臨床療效比較 (例)

2.3兩組血脂、IHF含量比較 治療前后TC、TG、IHF的主效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間TC、TG、IHF的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各指標組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，兩組各指標變化幅度不同，觀察組各指標下降幅度更大，見表3。

3 討 論

NAFLD又稱原發(fā)性非酒精性脂肪性肝病，指排除乙醇及其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害，主要病理特點為肝細胞彌漫性大泡性脂肪變。NAFLD不是單一疾病，而是一系列肝臟疾病的綜合征，其危害不局限于肝臟，而是涉及全身多系統(tǒng)。NAFLD患者多并發(fā)肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、動脈硬化等代謝綜合征。因此，NAFLD的有效治療成為近年來慢性肝病治療的研究熱點之一。既往認為，NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，但近年研究認為，NAFLD與代謝綜合征和2型糖尿病的發(fā)病互為因果[13]。目前，NAFLD的發(fā)病機制尚未完全闡明，“二次打擊”假說受到廣泛認可，第一次打擊：胰島素抵抗作用于脂質(zhì)代謝中心即肝臟，肝細胞中合成和轉(zhuǎn)移TG失調(diào)，導致脂質(zhì)在肝臟細胞內(nèi)聚集；第二次打擊：在第一次打擊(即IR)基礎(chǔ)上，肝臟實質(zhì)細胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)(由活性氧類誘導)，導致炎癥反應(yīng)[14]。

表2 兩組NAFLD患者治療前后血糖、肝功能的比較

表3 兩組NAFLD患者治療前后血脂、IHF含量比較

目前尚無有效治療NAFLD的西藥，調(diào)節(jié)生活方式仍是NAFLD的基礎(chǔ)治療措施。低熱量攝入聯(lián)合減輕體重能改善肝脂肪變，但部分NAFLD患者的療效欠佳。他汀類藥物是臨床較常用的降脂藥物之一。研究證實，他汀類藥物不僅可改善NAFLD患者的肝功能和肝臟脂肪變，還能降低NAFLD引發(fā)的心血管疾病風險，改善患者預(yù)后[15]。瑞舒伐他汀作為第三代他汀類藥物，半衰期較長，可以更有效地抑制膽固醇的合成，使低密度脂蛋白膽固醇水平降低>50%，還具有抗炎、抗氧化、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊等多種生物學作用，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治，但他汀類藥物常引起轉(zhuǎn)氨酶可逆性異常增高，而瑞舒伐他汀能有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，降低脂肪肝病變程度，具有使用劑量小、效果顯著及安全性高等優(yōu)勢[16]。研究證實，瑞舒伐他汀能夠改善NAFLD患者的肝功能及肝臟脂肪變性，且不引起轉(zhuǎn)氨酶異常升高[17]。研究顯示，瑞舒伐他汀還可緩解胰島素抵抗，改善血管內(nèi)皮功能[18]。臨床上，單用他汀類藥物治療NAFLD的效果不理想，常與多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓、甘草酸二胺等藥物聯(lián)合使用。目前關(guān)于小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀治療NAFLD的研究報道較少。

小檗堿主要提取自黃連，屬于異喹啉類生物堿，具有抗菌作用，最初廣泛用于腸胃炎、細菌性痢疾等疾病的治療。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)小檗堿還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)脂、抗腫瘤、心臟保護等功能，且有不良反應(yīng)小、成本低等優(yōu)點，現(xiàn)已作為中藥胰島素增敏劑使用，可明顯改善IR，降低血脂水平[19-20]。動物實驗和臨床研究均證實，小檗堿治療NAFLD的療效顯著[21-22]。本研究顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，且觀察組FPG、HOMA-IR、HOMA-β改善程度較對照組更明顯，提示小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀治療NAFLD可改善IR和胰島細胞功能，調(diào)整血糖紊亂。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過多種機制改善IR：①通過促進脂肪細胞和肌細胞AMP活化蛋白激酶的活化，增加脂肪燃燒，抑制脂肪合成，改善葡萄糖耐量，使BMI降低；②通過激活蛋白激酶C上調(diào)胰島素受體表達，增加胰島素分泌；③通過上調(diào)葡糖轉(zhuǎn)運蛋白 1表達促進脂肪細胞攝取葡萄糖，減少腸道對葡萄糖的吸收；④通過上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶的表達，增強胰島素受體底物1的生物活性，降低非酯化脂肪酸，改善IR；⑤調(diào)節(jié)腸道菌強群；⑥改善胰島β細胞功能等[23]。

瑞舒伐他汀對代謝綜合征患者的炎癥反應(yīng)和IR具有改善作用[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TC、TG、IHF改善程度較對照組更顯著，提示小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀治療NAFLD可改善血脂紊亂、降低肝臟脂肪蓄積、減輕體重。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過增加低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的表達調(diào)節(jié)線粒體能量代謝，從而降低血脂，起到抗動脈粥樣硬化的作用[25]。研究顯示，小檗堿可調(diào)控脂肪細胞因子(脂聯(lián)素、瘦素、視黃醇結(jié)合蛋白4等)的表達改善NAFLD患者的糖脂代謝紊亂[26]。另有研究顯示，小檗堿的降血脂作用機制與他汀類藥物完全不同，小檗堿可在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用：①通過促進胞外信號調(diào)節(jié)激酶的活化上調(diào)LDLR的表達；②通過c-Jun氨基端激酶通路提高LDLR啟動子轉(zhuǎn)錄活性，促進LDLR表達；③通過肝X受體/脂肪酸合成酶信號通路減少肝細胞內(nèi)脂肪堆積；④上調(diào)過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子1α表達，促進脂肪分解代謝，從而發(fā)揮降脂作用[27]。此外，瑞舒伐他汀還可顯著改善血脂異常[28]。肝功能方面：本研究結(jié)果顯示，觀察組ALT、AST改善程度較對照組更明顯，提示小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀可改善NAFLD患者肝功能，且無顯著不良反應(yīng)。研究顯示，小檗堿可以通過抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮保肝作用[29]。研究證實，瑞舒伐他汀可降低血清炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和高敏C反應(yīng)蛋白)水平，抑制炎癥反應(yīng)，進而保護NAFLD患者的肝功能[30]。由此可見，小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀可通過多種不同機制改善血糖血脂紊亂、IR、肝功能，在治療NAFLD中具有協(xié)同作用。值得關(guān)注的是，小檗堿和瑞舒伐他汀均可通過抗氧化、抗炎、保護血管內(nèi)皮、逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊等機制防治心血管疾病[31-32]。但本研究存在樣本量偏少、隨訪時間短等不足，仍需大樣本、長期隨訪研究的進一步證實。

綜上所述，采用小檗堿聯(lián)合瑞舒伐他汀可明顯改善NAFLD患者的糖脂代謝紊亂、IR及肝功能，具有良好的臨床療效及安全性。