血液灌流治療急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒安全性和有效性的Meta分析

張明浩，張偉，簡(jiǎn)偉明，趙順忠，任彬，王伯良

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，西安 710038； 2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.腎臟內(nèi)科，b.老年病科，西安 710032)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約3 000 000人發(fā)生急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，造成約250 000人死亡，主要分布于中國(guó)、印度和斯里蘭卡等發(fā)展中國(guó)家[1]。目前研究認(rèn)為常規(guī)治療方法中洗胃的作用與風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議，肟類藥物的解毒效果可能欠佳，針對(duì)急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(acute severe organophosphate pesticide poisoning，ASOPP)，應(yīng)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上積極聯(lián)合血液灌流治療[2]。血液灌流作為搶救急性中毒的首選血液凈化方式，不僅能及時(shí)清除患者血液中的毒物，還可消除血液中過量的炎癥介質(zhì)[3]。然而有研究指出血液灌流尚不能清除患者組織內(nèi)的有機(jī)磷農(nóng)藥，并可吸附解毒藥物，不能顯著降低ASOPP患者的死亡率[4]。本研究旨在通過Meta分析進(jìn)一步評(píng)價(jià)血液灌流治療ASOPP的安全性和有效性，為今后的臨床決策提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，Medline和Cochrane Library及萬方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞包括hemoperfusion，organophosphorus，organophosphate poisoning，randomized controlled trial。中文檢索詞包括血液灌流、有機(jī)磷中毒、隨機(jī)。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年11月4日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：公開發(fā)表的血液灌流治療ASOPP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種限中英文。②研究對(duì)象：患者根據(jù)《急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(shí)(2016)》[2]診斷分級(jí)為ASOPP，性別、種族不限，年齡14～79歲。③干預(yù)措施：常規(guī)治療組患者入院后立即給予洗胃、解毒及對(duì)癥支持等常規(guī)治療，血液灌流組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流治療。④結(jié)局指標(biāo)：包括存活率、死亡率、中間綜合征發(fā)生率、住院時(shí)間、膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①串聯(lián)血液透析、血液濾過、血漿置換等血液凈化方式；②聯(lián)合血必凈、硫酸鎂、脂肪乳劑等輔助治療；③無法獲取全文，數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)發(fā)表；④文獻(xiàn)來源的質(zhì)量差；⑤文章類型為綜述、評(píng)論、信件、會(huì)議摘要、病例報(bào)道。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名研究者(張明浩、張偉)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若存在爭(zhēng)議，則由第3名研究者(王伯良)介入討論，以最終決定是否納入。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份，各組的樣本量、人口學(xué)特征和結(jié)局指標(biāo)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0版的推薦工具[5]，評(píng)估各項(xiàng)研究在隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施盲法與結(jié)局盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚等方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，分類變量的合并效應(yīng)量以風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)表示，連續(xù)性變量的合并效應(yīng)量以加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)表示。各研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)評(píng)估。若I2≤50%且P≥0.1，認(rèn)為各研究間不存在顯著異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。反之則認(rèn)為存在顯著異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并以灌流器類型不同進(jìn)行亞組分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Stata 15.1軟件分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，采用Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)進(jìn)行定量評(píng)估，以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索與篩選 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 701篇，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)723篇，逐一瀏覽題目和摘要排除814篇，閱讀全文再排除145篇，最終納入19篇文獻(xiàn)。具體檢索與篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 納入文獻(xiàn)的發(fā)表年份為2002—2019年，共1 504例患者，男596例，女908例，年齡為14～78歲。其中血液灌流組754例，男294，女460例，有10項(xiàng)研究采用樹脂灌流器，另9項(xiàng)采用活性炭灌流器。常規(guī)治療組750例，男302例，女448例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

ASOPP：急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒圖1 文獻(xiàn)的檢索與篩選流程圖

2.3質(zhì)量評(píng)價(jià) 有7項(xiàng)研究[6-8,10,12,14,19]描述隨機(jī)序列由隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生，僅3項(xiàng)研究[6-8]提及分配隱藏與實(shí)施盲法，僅6項(xiàng)研究[6-8,12,14,19]采用結(jié)局評(píng)估盲法，余均不清楚。所有研究未見結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，無選擇性報(bào)告和其他偏倚。各研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1存活率 共納入13項(xiàng)研究[9,12-21,23-24]，906例患者。其中血液灌流組454例，存活423例，存活率為93.17%；常規(guī)治療組452例，存活355例，存活率為78.54%。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=26%，P=0.19)。應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示，血液灌流組患者的存活率顯著高于常規(guī)治療組(RR=1.19，95%CI1.13～1.26，P<0.000 01)，見圖3。

2.4.2死亡率 共納入14項(xiàng)研究[6-9,11-14,16,19-23]，1 206 例患者。其中血液灌流組600例，死亡40例，死亡率為6.67%；常規(guī)治療組606例，死亡109例，死亡率為17.99%。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0%，P=0.51)。應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示，血液灌流組患者的死亡率顯著低于常規(guī)治療組(RR=0.37，95%CI0.26～0.52，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總體評(píng)估圖

2.4.3中間綜合征發(fā)生率 共納入8項(xiàng)研究[6,8-9,11,16,19-20,22]，819例患者。其中血液灌流組404例，發(fā)生中間綜合征21例，發(fā)生率為5.20%；常規(guī)治療組415例，發(fā)生中間綜合征72例，發(fā)生率為17.35%。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0%，P=0.71)。應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示，血液灌流組患者的中間綜合征發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組(RR=0.31，95%CI0.20～0.49，P<0.000 01)，見圖5。

2.4.4住院時(shí)間 共納入16項(xiàng)研究[6-7,9-13,15-21,23-24]，1 032例患者，血液灌流組518例，常規(guī)治療組514例。各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=92.0%，P<0.001)。以灌流器類型為亞組，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩種灌流器之間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)。其中樹脂亞組[6-7,9,12,17,19,23-24]患者的住院時(shí)間顯著短于常規(guī)治療組(WMD=-5.33 d，95%CI-7.20～-3.47 d，P<0.000 01)，活性炭亞組[10-11,13,15-16,18,20-21]患者的住院時(shí)間也顯著短于常規(guī)治療組(WMD=-4.48 d，95%CI-6.11～-2.84 d，P<0.000 01)。見圖6。

圖3 血液灌流組和常規(guī)治療組患者存活率的Meta分析森林圖

圖4 血液灌流組和常規(guī)治療組患者死亡率的Meta分析森林圖

2.4.5膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間 共納入15項(xiàng)研究[6,8-11,13-16,18-20,22-24]，1 350例患者，血液灌流組672例，常規(guī)治療組678例。各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=84%，P<0.001)，遂以灌流器類型為亞組，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩種灌流器之間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0%，P=0.94)。其中樹脂亞組[6,8-9,19,22-24]患者的膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間顯著短于常規(guī)治療組(WMD=-2.58 d，95%CI-3.58～-1.58 d，P<0.000 01)，活性炭亞組[10-11,13-16,18,20]患者的膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間也顯著短于常規(guī)治療組(WMD=-2.63 d，95%CI-3.27～-1.99 d，P<0.000 01)。見圖7。

2.5發(fā)表偏倚 Begg′s檢驗(yàn)：存活率(P=0.428)，死亡率(P=0.956)，中間綜合征發(fā)生率(P=1.000)，住院時(shí)間(P=0.589)，膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間(P=0.138)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Egger′s檢驗(yàn)：存活率(P=0.298)，死亡率(P=0.391)，中間綜合征發(fā)生率(P=0.818)，住院時(shí)間(P=0.488)，膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間(P=0.122)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究納入文獻(xiàn)不存在顯著的發(fā)表偏倚。

圖5 血液灌流組和常規(guī)治療組患者中間綜合征發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖6 血液灌流組和常規(guī)治療組患者住院時(shí)間的Meta分析森林圖

圖7 血液灌流組和常規(guī)治療組患者膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間的Meta分析

2.6安全性 各研究中均未見患者在血液灌流治療過程中發(fā)生過敏、出血、血壓下降、心律失常等不良反應(yīng)，以及肺栓塞、深靜脈血栓、導(dǎo)管相關(guān)性感染等并發(fā)癥。

3 討 論

有機(jī)磷農(nóng)藥是一類脂溶性高、疏水性強(qiáng)、易與蛋白結(jié)合的有機(jī)磷酸酯或硫化磷酸酯化合物，主要中毒機(jī)制為迅速特異性抑制膽堿酯酶活性，阻止乙酰膽堿水解成乙酸和膽堿，使乙酰膽堿大量蓄積于膽堿能神經(jīng)突觸間隙[25]，從而引起瞳孔縮小、呼吸困難、肌束纖顫等急性中毒癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生意識(shí)昏迷、呼吸衰竭和循環(huán)衰竭而死亡[26]。少數(shù)患者在中毒1～4 d后可發(fā)生中間綜合征，后者可誘發(fā)患者再次出現(xiàn)呼吸衰竭，其機(jī)制可能與有機(jī)磷農(nóng)藥清除延遲有關(guān)[27]。

血液灌流是通過灌流器內(nèi)活性炭或樹脂的吸附作用[28]，將溶解在患者血液中的毒物及其溶劑直接清除，從而迅速降低血液和臟器中毒物濃度[29]。其中活性炭的比表面積達(dá)1 000 m2/g以上，通過范德瓦爾力可逆地吸附毒物，具有吸附速度快、容量大的特點(diǎn)[30]。樹脂的比表面積為500～1 000 m2/g，通過帶電分子或氫鍵的共價(jià)或靜電相互作用吸附毒物，對(duì)非極性物質(zhì)具有特殊的表面親和力，不僅吸附容量大、吸附速度快，而且機(jī)械強(qiáng)度高、生物相容性好，更適合于清除有機(jī)磷農(nóng)藥[31]。此外，血液灌流還可有效清除血液中過量的炎癥介質(zhì)[32]，多黏菌素B血液灌流柱是近年來臨床上用于清除血液內(nèi)毒素最常用的手段之一[33]。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流治療ASOPP是非常安全的，較單純常規(guī)治療具有很大的優(yōu)勢(shì)。一方面使患者存活率顯著提高，死亡率和中間綜合征發(fā)生率顯著降低。另一方面使患者住院時(shí)間和膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間顯著縮短。這可能得益于血液灌流迅速清除機(jī)體內(nèi)的有機(jī)磷農(nóng)藥，并減少血液中的炎癥介質(zhì)，從而減輕對(duì)患者的毒性損傷。本研究各文獻(xiàn)中患者住院時(shí)間和膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間之間的異質(zhì)性較大。一方面，可能與各研究中有機(jī)磷農(nóng)藥的種類存在差異有關(guān)。與其他有機(jī)磷農(nóng)藥相比，毒死蜱由于化學(xué)結(jié)構(gòu)上的氯基團(tuán)可增強(qiáng)脂溶性[34]，經(jīng)肝臟代謝為氧化毒死蜱后對(duì)膽堿酯酶活性的抑制作用顯著增強(qiáng)[35]，導(dǎo)致患者的血清膽堿酯酶活力較低且恢復(fù)非常緩慢[36]。另一方面，不同時(shí)期、不同地域、不同等級(jí)醫(yī)院的治療經(jīng)驗(yàn)與服務(wù)水平存在較大差異，也可能是異質(zhì)性的重要來源。但本研究發(fā)現(xiàn)選用樹脂或活性炭灌流器并不顯著影響患者的住院時(shí)間和膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間。

雖然周艷等[37]、冉曉等[38]曾發(fā)表類似的Meta分析，但血液灌流技術(shù)近年來已發(fā)生新的變化，而且本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，統(tǒng)計(jì)分析方法更全面。在臨床應(yīng)用血液灌流技術(shù)時(shí)必須注意以下幾點(diǎn)：①盡量在中毒6 h內(nèi)開始治療，每次持續(xù)2～3 h，每天進(jìn)行1～4次[39]；②合理選擇個(gè)體化抗凝方案，以防止抗凝不足造成灌流器及循環(huán)管路凝血，而抗凝過度又引起機(jī)體廣泛性出血[40]；③由于解毒藥物可被灌流器不同程度吸附，應(yīng)根據(jù)患者病情變化及時(shí)調(diào)整劑量。但血液灌流不能逆轉(zhuǎn)機(jī)體已產(chǎn)生的損傷和糾正水、電解質(zhì)及酸堿失衡[41]。當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能不全或多器官功能障礙時(shí)，應(yīng)考慮串聯(lián)血液透析、血漿置換或連續(xù)性腎臟替代治療[42]，必要時(shí)還可聯(lián)合血必凈[43]、硫酸鎂[44]和脂肪乳劑[45]等輔助治療。此外，由于目前血液灌流技術(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家已很少使用[46]，本研究納入文獻(xiàn)主要為國(guó)內(nèi)研究成果，加之無法獲取少數(shù)未發(fā)表文獻(xiàn)和陰性結(jié)果，可能會(huì)減弱本Meta分析結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流治療ASOPP是安全有效的，不僅能有效提高患者的存活率，降低死亡率和中間綜合征發(fā)生率，還可顯著縮短住院時(shí)間和膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間，使患者及家屬真正獲益。鑒于本研究的局限性，今后仍需開展更多設(shè)計(jì)科學(xué)、實(shí)施嚴(yán)格、樣本量大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。