伴中央顳區(qū)棘波良性兒童癲癇認知功能研究

桑艷，陳嬌，張冬麗，劉曉鳴

(徐州醫(yī)科大學附屬徐州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221006)

伴中央顳區(qū)棘波良性兒童癲癇(benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes,BECTS)是學齡期兒童最常見的原發(fā)性癲癇綜合征之一，占16歲以下兒童癲癇的14.0%～17.0%。既往研究認為，BECTS是一種“良性癲癇”，癲癇發(fā)作容易控制，智力基本不受影響，遠期預后良好[1]。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，BECTS患兒存在語言、閱讀、注意力等認知功能障礙，與健康兒童相比，其記憶力、專注力、學習能力受到損害，影響了學習及社會功能[2-3]，可能與睡眠期大量的癲癇樣放電有關[4]。而早期發(fā)現(xiàn)和及時干預可以改善患兒的學習能力和社會適應性。目前，判斷患兒是否合并認知功能障礙主要依據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗和各種相應的量表，帶有主觀性，缺乏客觀、可靠的臨床和生物學指標。20世紀60年代，Sutton等[5]提出了事件相關電位(event-related potential，ERP)的概念，利用平均疊加技術從頭皮電極記錄到大腦的誘發(fā)電位來反映認知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變。ERP是一種能對認知狀況做出客觀評價的神經(jīng)電生理指標，能反映認知的過程，所以被認為是“窺視”心理活動的“窗口”。P300是ERP內(nèi)源性成分的一種，能鎖時性地反映認知的動態(tài)過程，在揭示認知時間方面具有明顯優(yōu)勢，故成為研究大腦認知活動的重要手段。目前，其被認為是研究認知功能的客觀電生理指標之一，廣泛運用于神經(jīng)心理及認知功能領域。本研究采用P300探討B(tài)ECTS兒童認知功能的改變，旨在研究非快速眼動睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREM)期放電指數(shù)對認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年10月至2018年5月于徐州醫(yī)科大學附屬徐州兒童醫(yī)院門診或住院新就診的62例BECTS患兒作為觀察組，其中男33例、女29例；就診年齡5.6～11.5歲，平均(7.9±1.7)歲；起病年齡4.5～11.5歲，病程最短l d，最長3年，發(fā)作頻率平均每年1～10次。依據(jù)慢波睡眠期棘慢波指數(shù)(spike-wave index，SWI)將觀察組分為A、B兩個亞組，其中A組12例(SWI≥50%)，B組50例(SWI<50%)。選取同期53名智力、發(fā)育正常，無熱性驚厥、癲癇和精神運動發(fā)育異常病史及家族史的兒童作為對照組。兩組受試者性別、年齡和受教育程度比較差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組受試者的一般資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：①觀察組患兒均符合國際抗癲癇聯(lián)盟1981年癲癇診療指南[6]中的BECTS診斷標準；②就診前未服用任何抗癲癇藥物；③年齡6～12歲，能夠正常上學；④頭顱磁共振成像檢查未見明顯異常；⑤韋氏量表總分≥75。排除標準：①合并精神運動發(fā)育遲滯，韋氏量表總分<75；②入組前接受過其他抗癲癇藥物治療；③出生時有產(chǎn)傷或窒息史。

1.3方法

1.3.1腦電數(shù)據(jù)采集 測試前一天囑咐受試者清洗頭皮，選取安靜的實驗室，采用德國Brain-Products公司生產(chǎn)的Brain MR型64通道腦電分析儀對受試者進行腦電長程監(jiān)測。電極安放按國際腦電圖協(xié)會標準10-20系統(tǒng)要求，分別在額中線(Fz)、中央中線(Cz)、頂中線(Pz)、左右額極(Fp1、Fp2)、額(F3、F4)、中央(C3、C4)、頂(P3、P4)、前顳(F7、F8)、中顳(T3、T4)、后顳(T5、T6)及枕(O1、O2)安放盤狀電極，參考電極為雙側耳垂(A1、A2)，選用氯化銀盤狀電極，每個電極的頭皮電阻<5 kΩ，采樣率為500 Hz，放大器帶通為0.1～35 Hz。采集數(shù)據(jù)過程中常規(guī)做睜閉眼試驗和過度換氣誘發(fā)試驗，監(jiān)測時間為4～24 h，記錄至少包括一個完整的睡眠周期。腦電離線分析由經(jīng)過腦電及ERP培訓的有經(jīng)驗的神經(jīng)電生理醫(yī)師進行，采用德國Besa軟件連續(xù)回放的方法，分析誘發(fā)試驗及醒睡各期腦電圖的特征并計算睡眠期放電指數(shù)。

1.3.2P300的測定 測試要求在光線柔和的實驗室進行，受試者坐在距離電腦屏幕80 cm的椅子上。測試前，向受試者說明檢查目的和要求，指導及告知測試時的操作步驟及注意事項，測試時要求受試者安靜坐于實驗室內(nèi)，保持清醒狀態(tài)，雙眼注視屏幕中央，并盡可能注意力集中。屏幕上給出“oddball”序列，采用德國Brain-Products公司生產(chǎn)的64通道腦電圖/ERP腦電分析儀記錄腦電圖形，E-Prime軟件編譯刺激圖形，刺激圖形包含靶刺激和非靶刺激，靶刺激為藍色方塊，出現(xiàn)頻率為20%，非靶刺激為紅色方塊，出現(xiàn)頻率為80%，紅藍方塊隨機出現(xiàn)，共300次，每個刺激持續(xù)時間為400 ms，兩個刺激之間間隔1 000 ms。刺激圖形呈現(xiàn)在屏幕中央，受試者觀察到靶刺激時按空格鍵，非靶刺激不按鍵。若受試者辨別失誤率超過20%，則該次測試記錄無效，再次培訓受試者后重新記錄。腦電波由頭皮電極引出，測量C3、C4、P3、P4、Fz、Cz、Pz導聯(lián)P300的潛伏期及波幅，運用Analyzer 2.0軟件分析Cz導聯(lián)ERP成分，經(jīng)腦誘發(fā)電位儀對信號做疊加，自動辨別和排除腦電偽跡，顯示平均后的電位，測量靶刺激P300的潛伏期及波幅。

1.3.3智力測試 采用臨床常用的兒童韋氏智力量表進行智力檢測，包括知識、算術、領悟、詞匯、相似性、數(shù)字廣度、編碼符號、木塊圖案、 圖畫填充、圖形拼湊、圖片排列，共11項分量表，分別計算得出語言智商(verbal intelligence quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)和總智商(full intelligence quotient，F(xiàn)IQ)得分。

2 結 果

2.1兩組受試者P300潛伏期和波幅及智力測試比較 觀察組的P300潛伏期長于對照組，P300波幅大于對照組(P<0.05)，兩組VIQ、PIQ和FIQ比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2A組和B組患兒的P300潛伏期和波幅及智力測試比較 A組的P300潛伏期長于B組，P300波幅大于B組，VIQ、PIQ、FIQ得分高于B組(P<0.05)。見表3。

3 討 論

ERP是一種無損傷性腦認知成像技術，其電位變化與人類自身或心理活動有時間相關性，是目前研究腦功能的重要電生理技術之一。在頭皮表面記錄信號并進行過濾和疊加，從腦電圖中分離出來。經(jīng)典的ERP成分包括P1、Nl、P2、N2、P300，其中P1、N1、P2為ERP的外源性成分，受刺激物理特性影響，主要用于臨床感覺運動障礙的輔助診斷[7]；N2、P300為ERP的內(nèi)源性成分，與人在從事某一項任務時的認知活動(如辨別、注意及記憶)有關，不受刺激物理特性的影響，與被試者的精神狀態(tài)和注意力有關[8]。P300是較早發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性ERP成分，主要反映刺激認知的綜合加工過程，通過腦電的方法將認知過程定量顯示出來，重復性好，是記錄認知功能的客觀指標之一，其被廣泛應用于神經(jīng)心理認知功能障礙的研究。P300潛伏期指大腦在識別刺激中對事件進行編碼、分類、識別的速度，潛伏期延長說明信息加工速度減慢。P300潛伏期與認知能力有關，反映了對刺激物評價或歸類所需要的時間，其隨作業(yè)難度的增加而延長，完成同一項任務，潛伏期越短，認知能力越好。P300波幅反映了大腦對信息感受的能力和投入腦力資源的多少，波幅越高提示投入到信息加工中的資源越多[9-10]。P300作為“窺視”人類認知功能“窗口”的工具，為研究兒童神經(jīng)心理、認知功能發(fā)展及其相關疾病提供了一種新手段。

表2 兩組受試者P300潛伏期、波幅及智力測試比較

表3 A組與B組的P300潛伏期和波幅及智力測試比較

BECTS是兒童時期最常見的良性局灶性癲癇，起病于學齡前及學齡期，病程為小學階段，其特征性腦電圖為Rolandic區(qū)癲癇樣放電，NREM睡眠期癲癇樣放電可明顯增多，甚至可達到睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)。由于多數(shù)BECTS發(fā)作易于控制，青春期前后可自行緩解，多數(shù)發(fā)作發(fā)生在睡眠中，所以其帶來的社會心理負擔較小。但越來越多的資料顯示，BECTS患兒在語言、行為、學習能力等方面存在缺陷，如Miziara等[11]發(fā)現(xiàn)，BECTS患兒的學習成績差；Vannest等[12]發(fā)現(xiàn)，約半數(shù)發(fā)作控制良好的BECTS患兒仍存在認知功能損害。研究發(fā)現(xiàn)，BECTS患兒癲癇發(fā)作隨年齡增長逐漸停止后仍存在注意力缺陷、記憶力下降，學習困難、脾氣暴躁等認知和行為方面的問題，患兒的學習和日常生活均可能受到較為嚴重的遠期不良影響[13-14]。

本研究結果顯示，觀察組P300潛伏期較對照組更長，波幅較對照組更高，說明BECTS患兒神經(jīng)活動加工的速度減慢，大腦對信息的加工能力受損，提示BECTS患兒存在認知損害。觀察組與對照組的VIQ、PIQ和FIQ比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示P300能更敏感地反映兒童認知功能損害。Kirby等[15]研究發(fā)現(xiàn)，約90.48%的BECTS患兒存在至少一種認知、語言或運動能區(qū)障礙。Tomé等[16]對5例BECTS患兒進行聽覺P300檢測發(fā)現(xiàn)，BECTS患兒P300的潛伏期更長、波幅更低，說明其聽覺中樞加工系統(tǒng)可能存在異常。陳倩等[17]應用計算機化認知任務測試的方法對新診斷未服藥的BECTS患兒進行研究發(fā)現(xiàn)，患兒的注意力、反應速度、視覺空間等方面均存在損害。影響癲癇認知功能的因素較多，主要包括癲癇發(fā)作、抗癲癇藥物、發(fā)作間期異常放電、社會因素等。學齡期是神經(jīng)心理發(fā)育的關鍵時期，BECTS患兒起病多發(fā)生于該時期，發(fā)作稀少且易于控制，但頻繁的臨床下癲癇樣放電可能是導致認知功能損害的主要原因[18-19]。臨床中，BECTS患兒癲癇雖發(fā)作次數(shù)稀少但存在學習困難，有些BECTS患兒癲癇發(fā)作控制良好，但合并有注意力缺陷、多動、脾氣暴躁、學習困難等，提示睡眠中頻繁的癲癇樣放電可能損害認知功能；有研究表明，至少50%具有睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的患兒存在嚴重神經(jīng)心理障礙[20]。Verrotti等[21]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠期大量的Rolandic區(qū)癲癇性電活動使慢波睡眠期正常的慢活動受損，導致與睡眠相關的鞏固記憶神經(jīng)活動受損，并阻礙了額顳葉皮質間的聯(lián)系，從而引起記憶障礙。Filippini等[22]對33例BECTS患兒隨訪2～12年發(fā)現(xiàn)，21例存在認知功能損傷，其中9例SWI>85%的患兒均存在不同程度的神經(jīng)心理缺陷及社會適應能力下降。

本研究中，A組BECTS患兒較B組潛伏期更長、波幅更高、智力測試分值更低，提示睡眠期放電指數(shù)高的患兒認知功能損害嚴重。大量睡眠期癲癇性放電可干擾NREM睡眠期的慢波活動，損害與之相關的短時記憶，頻繁的顳區(qū)放電可損害與之相關的聽覺分辨能力，同時長期的大量睡眠期頻繁癲癇性放電可導致永久性的認知功能損害[23]。所以，BECTS患兒睡眠期放電指數(shù)升高是認知功能損害的高危因素之一，患兒的生活和學習質量均會受到認知功能障礙的影響，出現(xiàn)注意力缺陷，多動，記憶能力減退，閱讀、拼寫、語言流暢等語言技能缺陷，需要及早發(fā)現(xiàn)與診斷。有研究證明，兒童的認知功能具有可塑性，對患兒進行康復訓練，加強家長及老師的教育指導，能提高患兒的學習及生活質量[24]。

本研究通過觀測BECTS患兒P300潛伏期及波幅得出,該病患兒認知功能有損害，且伴有頻繁睡眠期放電的患兒認知功能損害更嚴重。既往研究認為，認知功能損害多依靠神經(jīng)心理學測試，存在測試者主觀因素干擾[25]。隨著神經(jīng)電生理技術的發(fā)展，該技術為研究大腦認知活動過程提供了新方法和途徑，ERP作為新型的認知功能檢測工具，可以早期反映患兒的腦認知功能及腦發(fā)育狀況，并具有簡單操作、可重復、敏感等優(yōu)點，可用于臨床診斷及療效觀察。但本研究僅觀察了未予抗癲癇藥物治療的BECTS患兒ERP中P300成分的特點，未分析ERP其他成分及經(jīng)治療后患兒的認知改變等，這在今后的工作中需進一步完善。