基于數(shù)據(jù)挖掘探析鄭玉玲教授治療食管癌用藥規(guī)律

張亞玲，鄭玉玲，陳曉琦，朱燃培

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

食管癌是消化道常見的惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，我國屬于食管癌發(fā)病較高的國家，食管癌早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已錯過最佳治療時期，5年生存率僅為20%[1]。目前對食管癌的治療多采取中西醫(yī)結(jié)合的方法，中醫(yī)藥結(jié)合手術、放療、化療、免疫治療和局部微創(chuàng)等方法，但是患者在西醫(yī)治療過程中往往容易出現(xiàn)耐藥、消化系統(tǒng)損傷、肝腎功能不全等毒副作用[2]。中醫(yī)藥在長期實踐中，針對食管癌的治療具有一定的優(yōu)勢，可以降低放化療毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量和延長患者的生存時間[3]。

鄭玉玲教授是全國第六批老中醫(yī)藥專家經(jīng)驗繼承指導老師、岐黃學者，國家第二批中醫(yī)臨床研究基地食管癌重點病種項目負責人，長期從事中醫(yī)藥診治食管癌疾病的理論和臨床研究，經(jīng)驗豐富，療效顯著?；卩嵱窳峤淌谥委熓彻馨┏Ｒ娽t(yī)案62例方藥運用情況，利用數(shù)據(jù)挖掘方法，探討鄭玉玲教授治療食管癌的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療食管癌提供理論參考。現(xiàn)將研究內(nèi)容及分析結(jié)果論述如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2016年10月～2019年12月鄭玉玲教授于河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院國醫(yī)堂坐診的門診病例，入選患者62例，175個處方，依據(jù)納入標準與排除標準選擇病例。

1.2 診斷標準經(jīng)病理診斷確診為食管癌。

1.3 納入標準①經(jīng)病理診斷確診為食管癌；②年齡、性別不限；③病例基本信息完善，如姓名、性別、年齡等；④病例中臨床表現(xiàn)、處方用藥完整等；⑤患者復診時處方藥物與初診時變化至少超過3味者。

1.4 排除標準①中藥處方為外用者；②樣本資料不完善者；③缺失具體臨床表現(xiàn)、具體方藥的病例。

1.5 剔除標準不符合納入標準而被誤錄的病例。

1.6 數(shù)據(jù)管理和中藥名稱規(guī)范采用Microsoft Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，將患者的一般資料、病例信息、診斷依據(jù)、處方用藥等相關數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)錄入采用一人錄入，雙人核對，確保數(shù)據(jù)的完整性和正確性。依據(jù)《中藥學》[4]教材和2015年版《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱、性味、歸經(jīng)、功效分類進行規(guī)范。

1.7 統(tǒng)計學分析將符合條件的病歷信息錄入Excel表格中，建立數(shù)據(jù)庫，并運用IBM SPSS Statistics 21.0進行頻數(shù)、聚類分析和因子分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

2.1.1 年齡 入選62例患者，就診年齡最小42歲，最大85歲，年齡在61～70歲的人數(shù)最多，為28人，其次為51～60歲，為15人。

2.1.2 性別 入選62例患者，以男性為主，其中男性42例占68%，女性20例占32%。

2.1.3 治療方式 本次收集病例結(jié)果顯示：化療最多，共42例，占總數(shù)67.74%，其次為手術35例（56.45%）、放療25例（40.32%）。

2.2 常用方劑頻數(shù)分析

經(jīng)整理后，使用頻率最高的為薯蕷丸，出現(xiàn)頻率為14.86%，出現(xiàn)頻率最高的前5位方排序如下，薯蕷丸26次（14.86%）、扶正固本通噎顆粒19次（10.86%）、丁香透膈湯12次（6.86%）、血府逐瘀湯11次（6.29%）、二陳湯10次（5.71%）。前9位方劑分布見表1。

表1 使用頻率最高前9位方劑頻數(shù)表

2.3 中藥功效統(tǒng)計

納入的175個處方中的189味中藥主要來自19個功效分類，總頻數(shù)為2 930次，其中補虛藥應用頻次最高及中藥味數(shù)最多，分別為731次、29味。應用相對較多的前10名見表2。

2.4 中藥應用情況統(tǒng)計

排名前8味的中藥排序如下：甘草115次（65.71%）、茯苓109次（62.29%）、白術100次（57.14%）、當歸98次（56.00%）、半夏92次（52.57%），出現(xiàn)頻率均大于50%；其次神曲87次（49.71%）、陳皮77次（44.00%）、麥芽69次（39.43%）。排名前23位的中藥分布見表3。

2.5 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計

對使用高頻中藥（頻率＞20%）進行四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計分析，其中藥性以溫性最多出現(xiàn)858次，其次為平性395次、寒性254次；藥味以甘味最多出現(xiàn)879次，其次為辛味762次、苦味619次；藥物以入脾經(jīng)（1047次）、胃經(jīng)（712次）較多，其次為肺經(jīng)（632次）、肝經(jīng)（575次）、心經(jīng)（455次）。具體分布見表4。

表2 所有中藥功效分布

2.6 高頻中藥聚類分析

采用系統(tǒng)聚類法對高頻中藥（頻率＞20%）進行聚類分析，并繪制樹狀圖，根據(jù)樹狀圖結(jié)果所示，聚類分析結(jié)果得出4個聚類方。類1：陳皮、半夏、茯苓、白術、甘草；類2：莪術、郁金、冬凌草、威靈仙；類3：黨參、神曲、山楂、麥芽；類4：川芎、熟地黃、白芍、柴胡、桔梗、當歸、沉香、人參、麥冬、生姜。見圖1。

表4 四氣、五味、歸經(jīng)分布（頻率＞20%）

2.7 高頻中藥因子分析

對高頻中藥（頻率＞20%）采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件進行因子分析。經(jīng)KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.661，球形檢驗Approx.Chi-Square=1958.305，df=253，單側(cè)P＜0.01，可知數(shù)據(jù)適合因子分析[6]。采用主成分抽取因子、最大方差法旋轉(zhuǎn)，載荷系數(shù)大于0.3是有意義，最終提取出8個特征值大于1的公因子（以F表示），累積方差貢獻率74.396%，把藥物歸入其貢獻值最大的公因子中，結(jié)果為：F1：甘草、當歸、熟地、川芎、白芍；F2：神曲、麥芽、山楂；F3：麥冬、生姜、沉香、人參；F4：茯苓、白術、黨參；F5：威靈仙、冬凌草；F6：陳皮、柴胡、桔梗；F7：莪術、郁金；F8：半夏。成分矩陣見圖2，具體統(tǒng)計結(jié)果見表5。

圖1 聚類分析樹狀圖

圖2 旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖（頻率＞20%）

表5 旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

（續(xù)表5）

3 討論

中醫(yī)古籍文獻中沒有“食管癌”的病名，但于二千多年前就有類似食管癌癥狀的描述，歷代醫(yī)家對其病因病機及治則方藥進行不斷深入的研究，將食管癌早、中期以進食噎塞不下為主癥歸屬于“噎膈”[7]，至晚期時除進食困難，出現(xiàn)嘔吐大量痰涎、吐血、全身極度消瘦時，將其歸屬“嘔吐”、“反胃”、“虛勞”等病證的范疇[8]。鄭玉玲教授認為引發(fā)食管癌的主要原因是外邪直中，燙食、煙、酒等火熱因素的影響及口腔不潔、進食不潔有毒之物使邪毒直中，加之高齡之人元氣衰敗，臟腑陰陽氣血虧損，機體抵抗力逐漸下降，整體調(diào)節(jié)能力變差，最終發(fā)生食管癌。在食管已有損傷病變及情志抑郁的基礎上，再有精神神志因素的疊加，會加重局部和全身的病情，高齡和情志抑郁是促因。“噎膈之病，大都年逾五十者，是津液枯槁者居多?！睆木驮\年齡來看，年齡最小42歲，年齡在61～70歲的人數(shù)最多，其次51～60歲，臨床診療遵循“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，辨虛實，分主次，根據(jù)食管癌病位、病性、病期辨證結(jié)合，明確治則。

3.1 用藥規(guī)律分析

經(jīng)整理后，進行頻數(shù)分析可以發(fā)現(xiàn)鄭玉玲教授治療食管癌患者時使用頻率最高的為薯蕷丸，以氣血陰陽并補為主。其次為扶正固本通噎顆粒、丁香透膈湯、血府逐瘀湯、二陳湯、溫膽湯、化痰降氣方、健脾丸、十全大補湯等。扶正固本通噎顆粒乃鄭玉玲教授根據(jù)臨床治療晚期食管癌的經(jīng)驗總結(jié)而成的，針對正氣虛衰、頑痰痼血證患者，以扶正固本、破瘀開結(jié)為主，前期臨床預實驗顯示療效顯著，目前正在臨床進行前瞻性、隨機、平行對照的試驗研究。食管癌的發(fā)生多熱結(jié)、氣郁、痰凝、血瘀等相關[9-10]，加之高齡之人元氣衰敗，臟腑陰陽氣血虧損。治療常用血府逐瘀湯，取其活血化瘀行氣之意，丁香透膈湯、二陳湯、溫膽湯、化痰降氣方取其燥濕化痰、健脾理氣之意。健脾丸、十全大補湯取其健脾益氣、溫補氣血之意。鄭玉玲教授認為食管癌的治療應根據(jù)病位、病性、病期辨證結(jié)合，以扶正固本為主，輔以清熱、化痰、祛瘀。

中藥頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，鄭玉玲教授在治療食管癌患者時，甘草、茯苓、白術、當歸用藥頻次最高，取其益氣健脾之效，用于脾胃氣虛證；其次半夏、神曲、陳皮、麥芽、柴胡、莪術出現(xiàn)頻率相對較高，柴胡、冬凌草、威靈仙、沉香具有疏肝理氣、和胃降逆之效；人參、半夏、黨參、白術、茯苓、當歸、熟地黃、郁金、莪術具有疏肝健脾、活血化痰、溫補氣血之效；陳皮具有燥濕化痰之效；山楂、神曲、麥芽具有健脾消食之功；白芍、麥冬具有養(yǎng)陰之效；桔梗、川芎、生姜具有理氣活血散瘀之效。從中藥四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析顯示，藥性以溫居多，其次為平、寒。鄭玉玲教授認為食管癌的發(fā)生與痰瘀、氣郁、熱結(jié)密切相關，痰瘀互結(jié)，氣滯血瘀，日久化熱，結(jié)聚成熱?！安√碉嬚撸斠詼厮幒椭?，故應用溫性居多，治療當以溫藥化痰，活血散瘀，佐以少量清熱藥物。其次，平性藥物較多，患者多為高齡之人，臟腑陰陽氣血虧損，機體抵抗力逐漸下降，治療當以平和為主，保持機體陰陽平衡。食管癌的發(fā)生與熱結(jié)相關，“熱者寒之”，以寒治熱，故應用寒性藥相對較多。藥味中，甘味藥使用頻次最高，甘者補之，治療氣血虧虛證，以溫補氣血。其次為辛、苦，辛能散能行，以散結(jié)、行氣血；痰瘀結(jié)聚，結(jié)者散之，苦能燥濕，以散結(jié)。故臨床常用甘辛苦的以扶正固本，化痰散結(jié)。食管癌病位在食管，屬胃氣所主，病變臟腑關鍵在胃，與肝脾腎密切相關，三臟之經(jīng)絡皆通過食管[11]。鄭玉玲教授治療食管癌時分經(jīng)辨證，以經(jīng)論治，通過調(diào)節(jié)五臟使臟腑功能得以恢復。脾胃經(jīng)使用頻率居前兩位，脾與胃同居中焦，足太陰經(jīng)屬脾絡胃，足陽明經(jīng)屬胃絡脾，構(gòu)成表里配合關系，脾胃為氣血生化之源，后天之本。其次使用頻率較高的為肺、肝、腎經(jīng)，土為金之母，金為土之子，母病及子，脾土不足時，無以生養(yǎng)肺金，使肺金逐漸虛弱，引起脾肺兩虧證，故選用入肺經(jīng)藥物。肝失疏泄，氣失條達，氣血運行不暢，則氣滯血瘀。脾失運化，水津失布則聚而為痰，痰濕內(nèi)藏，阻滯氣機，氣滯則血瘀，痰瘀互結(jié)。腎陰不足，不能滋養(yǎng)咽嗌，強調(diào)經(jīng)絡對臟腑組織器官的功能活動進行調(diào)節(jié)的重要作用。從中藥功效統(tǒng)計結(jié)果分析，補虛藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、清熱藥、活血化瘀藥是使用頻率較高的。針對食管癌的發(fā)生原因與發(fā)病機制，鄭玉玲教授治療食管癌以扶正固本為主，輔以清熱解毒、理氣化痰祛瘀。

3.2 聚類方分析和因子分析

聚類分析和因子分析結(jié)果顯示，得出4個聚類方和8個公因子，結(jié)合鄭玉玲教授治療食管癌的經(jīng)驗分析。類1：陳皮、半夏、茯苓、白術、甘草；F4：茯苓、白術、黨參；F8：半夏；F6：陳皮、柴胡、桔梗，歸納為益氣健脾、燥濕化痰組。鄭玉玲教授治療食管癌患者時常用陳皮、半夏、茯苓、白術、甘草，取其健脾理氣化痰之效。痰濕阻于食管，導致氣機不暢，郁結(jié)于喉中，則吞咽不順。陳皮、半夏二者相輔相成，增強燥濕化痰之力，治痰先理氣，氣順痰自消；茯苓健脾滲濕，滲濕以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；白術、黨參、甘草健脾益氣，柴胡疏肝解郁，升舉陽氣；桔梗開宣肺氣，引藥上行。類2：莪術、郁金、冬凌草、威靈仙；F7：莪術、郁金；F5：威靈仙、冬凌草，歸納為抗腫瘤組，莪術、郁金均具有辛味、苦味，破血行氣，冬凌草清熱解毒，威靈仙辛散、溫通消痰，性猛善走，通行十二經(jīng)，味咸、軟堅散結(jié)。類3：黨參、神曲、山楂、麥芽；F2：神曲、麥芽、山楂；F3：麥冬、生姜、沉香、人參，歸納為健脾益肺、補氣養(yǎng)陰組。麥芽、山楂、神曲，以促進脾胃運化，斷痰生成之源，山楂又具有散瘀行氣之效。黨參、人參、麥冬具有補脾益肺、益氣養(yǎng)陰之功；沉香具有行氣止痛，溫中止嘔，納氣平喘之功效。類4：川芎、熟地黃、白芍、柴胡、桔梗、當歸、沉香、人參、麥冬、生姜；F1：甘草、當歸、熟地、川芎、白芍，歸納為氣血雙補組。鄭玉玲教授認為食管癌患者多為高齡患者，正氣本虛，治療不可一味扶正或祛邪，當二者兼顧，通過應用補益之品振奮肺脾腎功能，益氣養(yǎng)血以扶正，同時應用解毒散結(jié)、化痰散瘀之品，綜合提高機體抗癌的能力。諸藥合用，綜合體現(xiàn)了鄭玉玲教授運用辨證論治的思維治療食管癌，根據(jù)病位、病性、病期進行辨證結(jié)合，以扶正固本為主，輔以清熱解毒、理氣化痰祛瘀的學術思想。

本研究主要對鄭玉玲教授運用中醫(yī)藥治療食管癌的處方用藥進行數(shù)據(jù)挖掘，探析其治療食管癌的用藥規(guī)律及學術思想，為臨床中醫(yī)藥治療食管癌提供一定的理論依據(jù)，但對于食管癌的臨床證候規(guī)律仍有待進一步研究。