散結(jié)通膈湯聯(lián)合替吉奧治療中晚期痰氣互阻型食管癌的臨床觀察

王振祥，李志剛，王小偉，崔鳳琴，王鵬輝

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

食管癌是臨床中常見的惡性腫瘤之一，死亡率在全球惡性腫瘤中排名第六位，5年生存率不到30%[1]，由于早期食管癌臨床癥狀不明顯或較輕，易與其他上消化道疾病相混淆，使得食管癌確診時(shí)已經(jīng)有超過50%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。臨床中內(nèi)科保守治療成為了食管癌治療的重要方法。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥干預(yù)食管癌治療后，不僅可以起到提高中、晚食管癌治療效果，而且還有著減輕毒副作用、改善生活質(zhì)量、減輕患者癥狀等作用[2]。河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科李志剛主任總結(jié)了自己十余年治療食管癌臨床經(jīng)驗(yàn)，擬定了具有理氣化痰、破瘀軟堅(jiān)、解毒散結(jié)的散結(jié)通膈湯用于痰氣互阻型食管癌患者輔助治療，并聯(lián)合替吉奧口服化療進(jìn)行臨床試驗(yàn)對比觀察。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《腫瘤中醫(yī)診療指南》[3]，對食管癌進(jìn)行診斷和中醫(yī)辨證分型。

痰氣互阻證中醫(yī)辨證要點(diǎn)：食入不暢，吞咽不順，時(shí)有噯氣不舒，胸膈痞悶，伴有隱痛，口干，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。

1.1.2 分期標(biāo)準(zhǔn)

采用TNM國際分期（UICC/AJCC，2017）。

1.1.3 卡氏評(píng)分

按照周際昌主編的《新編抗腫瘤藥物臨床治療手冊》[4]Karnofsky身體狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合本試驗(yàn)中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②分期在Ⅲb～Ⅳ期食管鱗癌；③既往接受含鉑類兩藥化療方案4～6周期后需維持治療的患者；④拒絕全身靜脈化療和手術(shù)放療的60歲以上的一線治療晚期患者；⑤Karnofsky評(píng)分≥60分；⑥具有可測量的靶病灶；⑦無化療禁忌癥；⑧入組前簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①精神或情志異常者；②對癥處理后仍無法進(jìn)食藥物者；③對所涉及中藥或化療藥物過敏者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差、無法完成全部試驗(yàn)者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③其他原因退出臨床試驗(yàn)。

1.5 研究對象

選取2017年1月至2019年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科門診及住院部就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的70例食管癌病人，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組35例病人。所有患者均知情治療方案并簽署知情同意書。

1.6 試驗(yàn)方法

治療組采用散結(jié)通膈湯加減聯(lián)合替吉奧方案治療：替吉奧：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字H20100135），20 mg×12s/盒，每次口服60 mg，每日2次，連續(xù)服藥14天后停藥7天，21天為1周期。連續(xù)治療4周期。

散結(jié)通膈湯：壁虎10 g，三七6 g，全瓜蔞30 g，法半夏10 g，陳皮10 g，茯苓15 g，急性子15 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，昆布10 g，海藻10 g，半枝蓮15 g，丹參15 g，白花蛇舌草30 g，每日一劑，河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院煎藥房代煎，每劑煎取兩袋200 ml藥液，早晚各服1袋?；熼_始持續(xù)服用至第4周期結(jié)束。

對照組采用口服單藥替吉奧治療，服用方法與治療組相同，21天為1周期，連續(xù)治療4周期。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 腫瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)

根據(jù)治療前后CT、MRI來測量瘤體大小而進(jìn)行比較，按照2009年頒布的RECTST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對實(shí)體瘤的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：

①完全緩解（complete response，CR）：可見腫瘤病變完全消失，維持4周以上；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶的最大直徑縮小≥30%以上，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；③穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶的最大直徑縮小不足30%，或增大不超過20%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；④進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶的最大直徑增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。

客觀有效率為：（CR+PR）/組內(nèi)總?cè)藬?shù)×100%；疾病控制率為：（CR+PR+SD）/組內(nèi)總?cè)藬?shù)×100%。

1.7.2 中醫(yī)癥候積分統(tǒng)計(jì)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]進(jìn)行中醫(yī)癥候積分統(tǒng)計(jì)，主要針對中醫(yī)癥狀及體征有：吞咽困難、吞咽時(shí)胸骨后疼痛、嘔吐黏液、神疲乏力、納差。

1.7.3 體力狀況Karnofsky評(píng)分

以Karnofsky體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察，按0～100分標(biāo)準(zhǔn)判斷，每周期治療前后進(jìn)行判定，各記錄1次。

1.7.4 不良反應(yīng)指標(biāo)

參照抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO）對肝腎功能及血常規(guī)中部分指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）等。

1.7.5 觀察時(shí)點(diǎn)

研究對象的癥狀、體征、KPS評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，均在每周期治療前后記錄1次，試驗(yàn)結(jié)束后統(tǒng)計(jì)并分析治療前和4周期治療結(jié)束后的數(shù)據(jù)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入使用Excel表格，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0軟件。判斷數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布采用正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料若呈正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；正態(tài)分布的計(jì)量資料采用配對t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況

截止到試驗(yàn)結(jié)束，治療組因骨髓抑制不能耐受脫落1例，對照組失訪1例、骨髓抑制不能耐受脫落2例，其余病人順利完成試驗(yàn)。治療組34例，對照組32例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料情況Table 1 Comparison of general data before treatment in the two groups

2.2 兩組患者4周期治療前后KPS評(píng)分及中醫(yī)癥候積分

比較兩組治療后KPS評(píng)分及中醫(yī)癥候積分方面，治療組均優(yōu)于對照組（P均＜0.05），表明中藥干預(yù)化療后，有明顯的改善不適癥狀，提高生活質(zhì)量的作用，見表2。

表2 兩組患者KPS評(píng)分、中醫(yī)癥候積分比較（分）Table 2 Comparison of KPS and TCM symptom score between the two groups

2.3 肝腎功能及血常規(guī)相關(guān)結(jié)果

治療期間兩組患者ALT、BUN、Scr方面均有所增加，但經(jīng)內(nèi)科保守治療后在下周期化療開始前均恢復(fù)正常值范圍之內(nèi)，且試驗(yàn)完全結(jié)束后復(fù)查兩組患者此方面檢測均正常或只有輕度異常。而WBC、Hb、PLT方面，中藥干預(yù)化療后，治療組骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)方面明顯優(yōu)于對照組（P均＜0.05），表明散結(jié)通膈湯能夠有效地減小化療副作用、降低了骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

2.4 兩組患者療效對比

治療組客觀有效率（CR+PR）為26.47%，對照組為15.63%，兩組客觀有效率相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。疾病控制率（CR+PR+SD）方面，治療組為73.53%，明顯優(yōu)于對照組的46.88%（P＜0.05），表明散結(jié)通膈湯介入治療后，可協(xié)同替吉奧抑制腫瘤生長，見表4。

表4 兩組療效統(tǒng)計(jì)比較Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

3 討論

食管癌在中醫(yī)學(xué)中可歸屬“噎膈”范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》中便對噎膈癥狀“飲食不下，膈咽不通，食則嘔”等進(jìn)行記載，隨著西方醫(yī)學(xué)傳入中國后，食管癌病名在我國廣為應(yīng)用。中醫(yī)藥治療食管癌相關(guān)研究也越來越多，如李志剛等[6]采用培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合TP方案治療中晚期食管癌后，治療組臨床受益率88.9%明顯高于對照組66.7%（P＜0.05），并且治療組在惡心嘔吐、骨髓抑制、神經(jīng)感覺障礙、便秘等副作用明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），試驗(yàn)結(jié)果表明培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合TP方案治療食管癌能夠提高患者臨床受益率、改善不適癥狀、減少不良反應(yīng)。劉潔等[1]整理近5年食管癌中藥治療和中醫(yī)證型相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中藥不僅能夠提高食管癌治療效果，而且能夠改善患者生存質(zhì)量、提高免疫力、延長壽命。

替吉奧是氟尿嘧啶衍生物的一種口服劑，具有用藥方便、副作用小、依從性好的特點(diǎn)，它是替加氟（FT）、奧替拉西（Oxo）和吉美嘧啶（CDHP）三種藥物的合成劑。在三者共同作用下，使人體取得與5-氟尿嘧啶靜滴相類似的療效。雖然此藥研發(fā)初期主要是針對胃癌治療，經(jīng)過臨床上驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)替吉奧對食管癌也有一定的效果，部分學(xué)者已把替吉奧用于老年食管鱗癌一線治療[7]。朱學(xué)強(qiáng)等[8]采用三維適形放療治療晚期食管癌120例，發(fā)現(xiàn)研究組60例配合口服替吉奧的患者在療效率、局部控制率生存率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），且VAS評(píng)分和毒副作用發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），試驗(yàn)表明替吉奧聯(lián)合放療治療療好，且患者毒副反應(yīng)輕。

散結(jié)通膈湯是我科治療食管癌的常用經(jīng)驗(yàn)方，臨床中隨證加減，發(fā)現(xiàn)其在食管癌的治療中有一定的療效，值得進(jìn)一步研究。方中壁虎、三七為當(dāng)代名方虎七散，壁虎具有解毒散結(jié)、療惡瘡之功，入血分能攻散氣血凝結(jié)；三七活血祛瘀，行氣止痛，是為本方的君藥；全瓜蔞、法半夏、三棱、莪術(shù)、昆布、海藻，燥濕化痰、軟堅(jiān)散結(jié)；陳皮、茯苓，理氣健脾、化痰祛濕；急性子、半枝蓮、白花蛇舌草，清熱解毒、抗癌消癰，共為臣藥；并佐以丹參，活血化瘀、養(yǎng)血安神。諸藥共用，以達(dá)理氣化痰、破瘀軟堅(jiān)、解毒散結(jié)的功效。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，壁虎中含有的肽類成分經(jīng)過研究后證實(shí)其具有廣譜的抗腫瘤作用[9]，其可能通過HepG2、DEN等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[10，11]。三七是臨床扶正抗癌的常用藥物，研究發(fā)現(xiàn)其有廣泛的抗癌作用[12，13]。如付煜榮等[14]通過 Ec-109 食管癌細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)土三七能夠破壞Ec-109的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而起到殺傷癌細(xì)胞的作用，時(shí)間越久、殺傷能力越強(qiáng)。而且三七總皂苷也具有促進(jìn)紅細(xì)胞生成，糾正癌性貧血的作用[15]。瓜蔞也是廣譜的抗腫瘤中藥，在食管、乳腺、肺、肝、消化道等多種惡性腫瘤治療中應(yīng)用廣泛[16，17]，研究發(fā)現(xiàn)高濃度的瓜蔞皮總皂苷具有明顯的抑制A549癌細(xì)胞生長的作用，同時(shí)也具有抗氧化、抑真菌的效果[18]。瓜蔞皮醚相極性成分和化合物（8-10）都具有抗腫瘤的活性[19]。半夏提取物中同樣也發(fā)現(xiàn)了抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡、調(diào)節(jié)抑癌基因、逆轉(zhuǎn)耐藥、增加化療敏感性等多種作用[20]。三棱、莪術(shù)、昆布、海藻等破血逐瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的藥物，在中藥抗腫瘤應(yīng)用較多，經(jīng)過現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)它們同樣也有抑制多種腫瘤生長的作用[21-24]。急性子、半枝蓮、白花蛇舌草的抗腫瘤效果也受到認(rèn)可，相關(guān)的研究也很多，藥物相關(guān)有效成分也逐漸被挖掘出來[25]，如賴昌威提取了半枝蓮和白花蛇舌草中的黃酮，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在體外有顯著的抗腫瘤效果[26]。陳皮、茯苓、丹參同樣也是腫瘤治療中的常用藥物，除藥物本身能夠扶正固本、提高機(jī)體抗邪能力，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其包含的陳皮素[27]、茯苓酸[28]、茯苓多糖[29]、丹參酮[30]等物質(zhì)，同樣有著較強(qiáng)的抗腫瘤作用。三七、半枝蓮、莪術(shù)、茯苓等藥能夠提高免疫、升高白細(xì)胞、抗細(xì)胞損傷的作用[31-34]。諸多的中藥現(xiàn)代研究證明了本方所選諸藥，均有一定程度的抑制腫瘤細(xì)胞生長、增強(qiáng)免疫、預(yù)防骨髓抑制等作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，散結(jié)通膈湯聯(lián)合替吉奧治療4個(gè)療程后，治療組與對照組的客觀有效率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而疾病控制率方面，治療組則呈現(xiàn)一定優(yōu)勢（73.53%vs46.88%）。此外，在KPS評(píng)分、中醫(yī)癥候積分以及骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等方面，治療組均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)結(jié)果表明，在控制腫瘤病灶方面，化療藥物具有殺傷腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤灶的優(yōu)勢，而散結(jié)通膈湯干預(yù)后的優(yōu)勢在于減小化療副作用、降低骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、抑制癌細(xì)胞的生長從而遏制病灶進(jìn)展，而且治療組增加中藥應(yīng)用后，并沒有增加對患者的肝腎毒性。

本研究顯示，散結(jié)通膈湯可能改善患者吞咽困難、吞咽疼痛、嘔吐黏液、神疲乏力、納差等不適癥狀，提高生存質(zhì)量，聯(lián)合替吉奧時(shí)能夠更好他抑制腫瘤生長，改善替吉奧所引起的毒副作用。提示對于一線化療后維持治療和60歲以上老年的中晚期食管鱗癌患者，運(yùn)用散結(jié)通膈湯聯(lián)合替吉奧治療，是一種值得選擇的治療方案。但鑒于本研究的隨訪時(shí)間較短、樣本量較小、針對患者群局限等，今后有待展開更加全面、系統(tǒng)的大樣本研究，來驗(yàn)證本次研究的結(jié)果。