阿替普酶與尿激酶初始溶栓治療中老年急性肺栓塞患者治愈率與安全性的Meta分析

王秋桐，吳爽，劉穎，王曉宇，陳玲，趙瑞

急性肺栓塞（APE）常指肺動脈及其分支中有血栓形成或者被脫落的靜脈血栓所阻塞，造成肺組織缺血或者壞死，導(dǎo)致肺循環(huán)障礙的一種呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)生于中老年患者。國外一項研究指出，APE的突發(fā)性病死率已經(jīng)攀升到美國臨床疾病死亡率的第3名[1]。由于缺乏特異性癥狀，APE很容易被誤診誤治，尤其是心血管疾病并發(fā)血流動力學(xué)不穩(wěn)定的APE患者的病死率高達(dá)60%，因此正確的診斷和對中老年APE患者及時給予溶栓治療可以降低患者病死率及住院時間內(nèi)、30 d內(nèi)病死率[2]。臨床上針對中老年APE患者治療的方法主要是溶栓治療和抗凝治療，其中溶栓治療是APE臨床重要的治療手段，其可使血栓在藥物作用下迅速被溶解，有效改善患者右心衰竭、貫通肺組織循環(huán)，進(jìn)而提高患者臨床早期生存率，降低病死率和復(fù)發(fā)率。臨床上常見的溶栓藥物有替奈普酶、尿激酶、阿替普酶和瑞替普酶。筆者通過檢索發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的Meta分析中，僅涉及了瑞替普酶、替奈普酶溶栓治療APE的文獻(xiàn)以及針對心肌梗死、缺血性腦卒中的相關(guān)研究[3-6]，缺少阿替普酶與尿激酶溶栓治療APE的療效對比。本文結(jié)合現(xiàn)有的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行歸納和總結(jié)，客觀評價尿激酶與阿替普酶治療APE患者的治愈率和安全性，以期為臨床用藥和醫(yī)師診斷決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象范圍：經(jīng)影像學(xué)診斷后確診為APE的患者，且年齡為45～70歲，不包含介入手術(shù)患者。干預(yù)措施：阿替普酶單藥與抗凝血（低分子肝素或者利伐沙班等）治療相結(jié)合，治療期限和用藥量不限制；對照措施：尿激酶單藥與抗凝血（低分子肝素或者利伐沙班等）治療相結(jié)合，治療期限和用藥量不限制。結(jié)局指標(biāo)：治愈率和病死率。不良反應(yīng)指標(biāo)：出血率。主要研究類型：隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，非中文語種文獻(xiàn)，非RCT文獻(xiàn)，無法獲取完整數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)，綜述和病例個案報道文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫（包括中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺）、英文數(shù)據(jù)庫（包括Medline、EMBase、PubMed、The Cochrane Library、Clinical Trials），檢索時間設(shè)置為建庫至2019年12月，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，搜集相關(guān)文獻(xiàn)。中文主要檢索詞為：肺栓塞、急性肺栓塞、肺血栓栓塞、阿替普酶、尿激酶、溶栓治療；英文主要檢索詞為：pulmonary embolism、acute pulmonary embolism、pulmonary thromboembolism、alteplase、urokinase、thrombolysis。

1.3 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名評價員按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)的篩查，詳細(xì)閱讀符合要求文獻(xiàn)的摘要，缺乏相關(guān)信息和數(shù)據(jù)的，盡量和作者取得聯(lián)系并補(bǔ)充完整，然后仔細(xì)閱讀符合要求文獻(xiàn)的全文并再次篩選和核對，如果遇到分歧，討論解決或者由第三方獨(dú)立裁定，并最終確定納入研究的文獻(xiàn)。最后提取研究所需的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括作者姓名、發(fā)表年限、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)〔治愈率、死亡率、出血（輕微性出血和致命性出血）率〕、隨訪時間。由2名評價員獨(dú)立使用改進(jìn)版Jadad評估量表[7]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)隱藏、盲法、撤出與退出4個部分，前3部分評分為0～2分，撤出與退出評分為0～1分，總分為各部分得分之和，總分1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用OR值為效應(yīng)指標(biāo)，各個效應(yīng)量提供出估計值和95%CI。對文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若結(jié)果具有同質(zhì)性（P≥0.1且I2≤50%），則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行處理；若結(jié)果具有異質(zhì)性（P＜0.1且I2＞50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行處理。比較結(jié)果以森林圖表示并解釋說明，采用漏斗圖評價納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過中、英文數(shù)據(jù)庫以及查閱相關(guān)網(wǎng)站初次檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)12 112篇。經(jīng)過多次篩選，最終納入文獻(xiàn)16篇[8-23]，共涉及患者1 197例，其中干預(yù)組（阿替普酶）607例，對照組（尿激酶）590例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 16篇文獻(xiàn)[8-23]的質(zhì)量評價總分均＞4分，屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)（見表2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治愈率 15篇文獻(xiàn)[8-19，21-23]報道了溶栓治療的治愈率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.82），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿替普酶組治愈率高于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.72，95%CI（2.65，5.21），P＜0.000 01〕（見圖 2）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the involved literatures

2.3.2 死亡率 12 篇文獻(xiàn)[9，11-13，15-19，21-23]報道了溶栓治療的死亡率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.77），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿替普酶組死亡率低于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.44，95%CI（0.23，0.84），P=0.01〕（見圖3）。

對歐美患者和亞裔患者的死亡率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，歐美患者和亞裔患者間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=66.5%，P=0.08）。3篇文獻(xiàn)[21-23]報道了歐美患者死亡率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.87），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，歐美患者中阿替普酶組與尿激酶組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.27，95%CI（0.33，4.89），P=0.73〕。9篇文獻(xiàn)[9，11-13，15-19]報道了亞裔患者死亡率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.82），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，亞裔患者中阿替普酶組死亡率低于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.32，95%CI（0.15，0.69），P=0.004〕（見圖3）。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價（分）Table 2 Quality assessment of the involved literatures

圖2 阿替普酶組與尿激酶組治愈率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of cure rate between alteplase group and urokinase group

2.3.3 出血率 16篇文獻(xiàn)[8-23]報道了溶栓治療的出血率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.89），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿替普酶組出血率低于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.49，95%CI（0.36，0.67），P＜0.000 01〕。16篇文獻(xiàn)[8-23]報道了輕微性出血慮，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.60），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿替普酶組輕微性出血率低于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.49，95%CI（0.34，0.70），P＜0.000 1〕。11 篇文獻(xiàn)[8，10-11，14-17，19-20，22-23]報道了致命性出血率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.93），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿替普酶組致命性出血率低于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.50，95%CI（0.26，0.94），P=0.03〕（見圖4）。

對歐美患者和亞裔患者的致命性出血率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，歐美患者和亞裔患者間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.40）。2篇文獻(xiàn)[20，22]報道了歐美患者致命性出血率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.86），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，歐美患者中阿替普酶組與尿激酶組致命性出血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.77，95%CI（0.23，2.55），P=0.67〕。9 篇文獻(xiàn)[8，10-12，14-15，18-19，23]報道了亞裔患者致命性出血率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.88），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，亞裔患者中阿替普酶組致命性出血率低于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.42，95%CI（0.20，0.90），P=0.03〕（見圖5）。

2.3.4 發(fā)表偏倚 阿替普酶與尿激酶治療APE出血率文獻(xiàn)的漏斗圖基本對稱，單個研究效應(yīng)點(diǎn)大致分布于中軸線兩側(cè)，提示根據(jù)阿替普酶與尿激酶治療APE出血率納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性?。ㄒ妶D6）。阿替普酶與尿激酶治療APE的死亡率文獻(xiàn)的漏斗圖的對稱性一般，提示根據(jù)阿替普酶與尿激酶治療APE的死亡率納入的文獻(xiàn)存在一定程度的發(fā)表偏倚（見圖7）。

圖3 阿替普酶組與尿激酶組死亡率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of mortality between alteplase group and urokinase group

圖4 阿替普酶組與尿激酶組出血率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of bleeding rate between alteplase group and urokinase group

圖5 不同地區(qū)患者阿替普酶組與尿激酶組出血率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of bleeding rate between alteplase group and urokinase group in different areas

3 討論

APE溶栓治療的機(jī)制主要是利用溶栓藥物直接或間接地將血漿纖溶蛋白酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，再通過降解作用將血液及體內(nèi)中的血栓逐步溶解、變小至消除[24]。研究顯示，年齡是APE發(fā)生的獨(dú)立影響因素，目前45～70歲的中老年人是發(fā)生APE的高危群體，一旦誘發(fā)APE容易導(dǎo)致右心衰竭和猝死，而初始溶栓治療較其他方法可有效消除血栓，迅速改善肺部循環(huán)、血流動力學(xué)缺陷、氣體交換、右心室功能障礙[25]。本研究結(jié)果顯示，阿替普酶初始溶栓治療APE的死亡率低于尿激酶。12篇文獻(xiàn)[9.11-17.19-22]闡述了APE患者死亡的原因：顱內(nèi)出血、心臟驟停、消化道大出血等，其中阿替普酶組死亡原因只有顱內(nèi)出血，尿激酶組死亡原因包含心臟驟停、消化道大出血、顱內(nèi)出血，所以臨床治療APE的過程中需要特別注意觀察患者凝血功能指標(biāo)變化、并發(fā)癥發(fā)生情況及加強(qiáng)用藥的監(jiān)測，以降低患者死亡率。國外越來越多的文獻(xiàn)報道了肺栓塞的初始溶栓治療，而且治療效果良好[26-27]，葉蕊等[28]使用低劑量阿替普酶治療高危APE合并溶栓治療禁忌證或系統(tǒng)性溶栓治療失敗的患者取得了良好的療效，且無致命性出血發(fā)生，再次印證了阿替普酶的臨床效果。雖然目前初始溶栓治療尚未成為治療APE的一線方法，但高危APE以及次大面積APE伴隨低血壓的中老年患者（發(fā)病48 h以內(nèi)）一旦經(jīng)影像學(xué)檢查確診后，建議采用初始溶栓治療，這對挽救患者生命和緩解肺循環(huán)壓力以及右心功能衰竭、減少APE帶來的并發(fā)癥有著極其重要的意義[29-30]。

圖6 阿替普酶與尿激酶治療中老年APE患者的出血率文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of literature on the bleeding rate of middle-aged APE patients treated with ateplase and urokinase

圖7 阿替普酶與尿激酶治療中老年APE患者的死亡率文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of literature on the mortality rate of middle-aged APE patients treated with ateplase and urokinase

一項Meta分析指出，初始溶栓治療可能不僅不能改善次大面積肺栓塞患者預(yù)后，而且還會增加患者的出血率，治療效果還需進(jìn)一步驗證[31]。這與本研究的結(jié)論大相徑庭，其原因可能是本研究的研究對象為中老年APE患者，并非單純急性次大面積肺栓塞患者，其治療藥物為阿替普酶和替奈普酶，這些因素均可能會造成研究結(jié)果有差異。關(guān)于患者種群差異對APE療效的影響，本Meta分析結(jié)果顯示，亞裔患者初始溶栓治療APE與歐美患者相比死亡率更低，受益更大。

出血是溶栓治療APE過程中出現(xiàn)的主要并發(fā)癥，正常情況下人體中產(chǎn)生的血漿組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）與纖溶酶原激活劑抑制劑1（PAI-1）結(jié)合，導(dǎo)致前者喪失活性，從而保持一種穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，不會出現(xiàn)異常的出血和凝血[32]。阿替普酶和尿激酶進(jìn)入人體后，會導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)并誘發(fā)出血，而顱內(nèi)出血是溶栓治療中誘發(fā)死亡的重要因素。本Meta分析結(jié)果顯示，阿替普酶組輕微性出血率、致命性出血率均低于尿激酶組，說明阿替普酶的安全性較高。但ZHAO等[23]的研究卻提出了質(zhì)疑，該研究中阿替普酶組的出血率（20.8%）明顯高于尿激酶組（8.3%），雖尚不具備統(tǒng)計學(xué)意義，但與本研究結(jié)果相反，可能是樣本量和研究對象的差異所致。

綜上所述，與尿激酶相比，阿替普酶在初始溶栓治療中老年APE患者的過程中有較高的治愈率、較低的死亡率和出血率，因此臨床用藥時可優(yōu)先考慮阿替普酶。但本研究也存在一定局限性：對于中老年APE患者沒有進(jìn)行分層研究，納入的樣本總量偏少，質(zhì)量評價總分為6～7分的高質(zhì)量文獻(xiàn)偏少，且本研究并未考慮阿替普酶、尿激酶的使用劑量。此外，不同劑量藥物對治療效果以及安全性的影響也是今后研究的主要方向，以期更全面地評價溶栓藥物對于中老年APE患者的治愈率以及安全性。

本文無利益沖突。