阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咄庵苎獌?nèi)皮細(xì)胞特異性分子1與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系研究

李亮，何桂軍，馮國(guó)建，武楊

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見的睡眠相關(guān)呼吸障礙疾病，患者睡眠期間可表現(xiàn)為反復(fù)氣道塌陷和氣流阻塞，并可間斷出現(xiàn)氣流暫停[1]。既往研究顯示，OSA與多種心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)，如冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、高血壓、心房顫動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中等，并可引起心臟結(jié)構(gòu)改變[2-5]。OSA患者相關(guān)CAD可通過多種方法進(jìn)行篩查和診斷，如血壓監(jiān)測(cè)、心電圖檢查、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖檢查等，必要時(shí)還可行冠狀動(dòng)脈造影檢查。但是目前尚無(wú)有效的用于OSA患者僅行CAD相關(guān)危險(xiǎn)分層和診斷的生物標(biāo)志物，因此探索相關(guān)無(wú)創(chuàng)性外周血生物標(biāo)志物十分重要[6]。

內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（ESM-1）是一種新型內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的生物標(biāo)志物之一[7]。LASSALLE等[8]研究顯示，ESM-1在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)明顯升高且與血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖密切相關(guān)，這提示ESM-1是動(dòng)脈粥樣硬化的組分之一。SUN等[9]研究顯示，ESM-1可通過促進(jìn)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附而在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用。多項(xiàng)研究表明，OSA和CAD患者外周血ESM-1明顯升高[10-11]，但目前尚缺乏OSA患者外周血ESM-1與CAD之間關(guān)系的研究。本研究旨在探索OSA患者外周血ESM-1與CAD的關(guān)系，以期為OSA患者中CAD的早期預(yù)警和篩查提供新的方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2015年6月—2019年6月就診于連云港市第二人民醫(yī)院的行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的患者106例，其中OSA患者86例〔未合并CAD 54例（未合并CAD組），合并CAD 32例（合并CAD組）〕。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)；（2）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、體格檢查及相關(guān)外周血檢查結(jié)果等可追溯。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）患有中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；（3）合并有心力衰竭、心律失常、腦卒中、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓、活動(dòng)性感染和惡性腫瘤。本研究已通過連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究中OSA的診斷采用《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》[12]中的OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷舴弦韵氯我庖粭l則診斷為CAD：（1）既往有冠心病病史且正在口服相關(guān)藥物進(jìn)行治療；（2）多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)后3個(gè)月內(nèi)在本院行冠狀動(dòng)脈造影檢查，并且至少有1條冠狀動(dòng)脈主干存在≥50%的管腔狹窄；（3）存在CAD相關(guān)癥狀，后續(xù)行冠狀動(dòng)脈造影檢查并符合前述CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.3 臨床數(shù)據(jù)采集 采集患者基線資料，包括年齡、性別、吸煙史（連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上定義為吸煙）、飲酒史（每月飲酒2次以上定義為飲酒）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐、ESM-1、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低血氧飽和度（LSaO2）、平均血氧飽和度（MSaO2）、氧減飽和度指數(shù)（ODI）、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、平均呼吸暫停時(shí)間（MAD）、血氧飽和度低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比（CT90%）、微覺醒指數(shù)（ArI）、Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）。

所有患者入院后完成ESS評(píng)估?；颊卟裳熬?晚，采血后將外周血在4 ℃下以3 000 r/min離心10 min（離心半徑15 cm），采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)，剩余血漿儲(chǔ)存于-80 ℃的冰箱中。采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)血漿ESM-1，使用R&D公司相應(yīng)磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)試劑盒并參照說明書步驟完成檢測(cè)[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。OSA患者發(fā)生CAD的影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。繪制ESM-1診斷OSA患者發(fā)生CAD的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），通過最大Youden's指數(shù)確定臨界值，并計(jì)算相應(yīng)靈敏度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 合并CAD組年齡、有吸煙史率、有飲酒史率、ESM-1、LSaO2、ODI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間、CT90%、ArI、cIMT大于未合并CAD組，HDL-C、LDL-C、AHI、ESS評(píng)分小于未合并CAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別、BMI、TC、TG、肌酐、MSaO2、MAD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 OSA患者發(fā)生CAD的影響因素分析

2.2.1 單因素Logistic回歸分析 以O(shè)SA患者是否合并CAD為因變量，分別以年齡、性別、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、ESM-1、AHI、LSaO2為自變量（賦值見表2），進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、LDL-C、ESM-1、AHI、LSaO2是OSA患者發(fā)生CAD的影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 以O(shè)SA患者是否合并CAD為因變量，以年齡、LDL-C、ESM-1、AHI、LSaO2為自變量（賦值同表2），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ESM-1是OSA患者發(fā)生CAD的獨(dú)立影響因素〔B=0.213，SE=0.090，Wald χ2=5.644，P=0.018，OR=1.237，95%CI（1.038，1.475）〕。

2.3 ESM-1對(duì)OSA患者發(fā)生CAD的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，ESM-1診斷OSA患者發(fā)生CAD的AUC為0.908〔95%CI（0.851，0.935），P＜0.001〕，最大Youden's指數(shù)為0.723，此時(shí)其臨界值為951.6 ng/L，靈敏度為82.0%，特異度為90.3%（見圖1）。

3 討論

ESM-1是血管損傷的生物標(biāo)志物之一，也在炎性反應(yīng)和細(xì)胞黏附中起重要作用，ESM-1升高與多種心血管疾病、感染性疾病、腫瘤等的發(fā)生密切相關(guān)[10，14]。研究顯示，血管生成相關(guān)細(xì)胞因子〔如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）〕可促進(jìn)ESM-1的合成和釋放，并可抑制白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附[15]，這提示ESM-1可以作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙和炎性反應(yīng)的標(biāo)志物之一。內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)性病理改變之一[16]，而OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。KOSE等[17]研究表明，急性冠脈綜合征患者血漿ESM-1明顯升高，并且與多個(gè)炎性標(biāo)志物呈正相關(guān)，與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)和冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷明顯相關(guān)，其可作為CAD血管病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一[18]，這符合ESM-1可能參與動(dòng)脈粥樣硬化始動(dòng)病理改變這一理論。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups

表2 OSA患者發(fā)生CAD影響因素的Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment of factors in Logistic regression analysis for influencing factors of CAD in OSA patients

表3 OSA患者發(fā)生CAD影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of CAD in OSA patients

圖1 ESM-1診斷OSA患者發(fā)生CAD的ROC曲線Figure 1 ROC curve of ESM-1 for CAD in OSA patients

OSA患者多種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加，其中動(dòng)脈粥樣硬化是其基礎(chǔ)性病理改變之一，而cIMT是常用的反應(yīng)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化病變的指標(biāo)之一[18-19]。KANBAY等[7]研究顯示，OSA患者的ESM-1明顯高于健康對(duì)照組，并且OSA患者血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD）也低于健康對(duì)照組，該研究中血清ESM-1與FMD呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，合并CAD組cIMT大于未合并CAD組。而WANG等[20]研究顯示，高血壓患者ESM-1與cIMT呈正相關(guān)，這一現(xiàn)象同樣被BALTA等[21]在銀屑病患者中證實(shí)，進(jìn)一步提示ESM-1可以作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，合并CAD組ESM-1大于未合并CAD組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ESM-1是OSA患者發(fā)生CAD的獨(dú)立影響因素，提示OSA患者外周血ESM-1每增加100 ng/L，則CAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加23.5%。ROC曲線分析結(jié)果顯示，ESM-1診斷OSA患者發(fā)生CAD的AUC為0.908，臨界值為951.6 ng/L，靈敏度為82.0%，特異度為90.3%，表明外周血ESM-1是預(yù)測(cè)OSA患者發(fā)生CAD的一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物，其靈敏度、特異度均較高。

本研究也有一定的局限性：首先，本研究為小樣本單中心研究，研究結(jié)果有一定的局限性，尚需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)；此外，本研究并未探索ESM-1動(dòng)態(tài)變化與OSA患者CAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，這可能是未來的研究方向之一。

綜上所述，OSA患者外周血ESM-1升高是其發(fā)生CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ESM-1可作為診斷和篩查OSA患者發(fā)生CAD的一個(gè)有效生物標(biāo)志物。

本文無(wú)利益沖突。