單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值在冠心病合并高尿酸血癥患者中的變化及其與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系研究

孔祥勇，余華，馮克福，陳鴻武，胡昊，周俊嶺，李丹，吳佳緯，馬禮坤

冠心病是我國中老年人群的常見病，關(guān)于其具體的致病機(jī)制一直是學(xué)術(shù)界關(guān)注的重點(diǎn)。高尿酸血癥作為一種代謝性疾病，其隨著人們生活水平的提高，發(fā)病率也逐漸升高。自20世紀(jì)50年代以來，流行病學(xué)和臨床研究提出，高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）存在相關(guān)性，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[1]，其致病機(jī)制可能是因?yàn)槟蛩釁⑴c炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)在AS進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[2]。單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte/high density lipoprotein ratio，MHR）是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的炎性標(biāo)志物，其升高提示氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎性反應(yīng)加重。有研究表明，MHR升高與冠心病的病理過程及不良預(yù)后相關(guān)，與冠心病短期和長期的心血管事件發(fā)生相關(guān)[3]。高尿酸血癥參與了炎性反應(yīng)，理論上會(huì)提高M(jìn)HR，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，但目前關(guān)于這方面研究較少。本研究旨在分析MHR在冠心病合并高尿酸血癥患者中的變化及其與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年6月—2018年6月于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者1 337例，其中男864例，女473例；年齡32～89歲，平均年齡（66.1±11.0）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前1個(gè)月內(nèi)持續(xù)服用過他汀或其他降脂藥物及降尿酸藥物者；入院診斷急性心肌梗死，既往有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）史者；合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染或炎性疾病者；合并多臟器功能不全者；正在服用糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥物者。根據(jù)尿酸水平將所有患者分為高尿酸血癥組（n=318，均符合《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》[4]中的高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)）和尿酸正常組（n=1 019）；根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將所有患者分為輕度狹窄組（n=507）、中度狹窄組（n=482）和重度狹窄組（n=348）。另外，隨機(jī)選取同期于本院體檢健康者204例為對(duì)照組。本研究經(jīng)中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集所有受試者的一般資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史（既往連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 所有受試者抽取空腹肘靜脈血，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血清，經(jīng)羅氏Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和尿酸。使用日本OLYMPUS公司AU640全自動(dòng)生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫法檢測單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。計(jì)算MHR，MHR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/HDL-C。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈造影 所有患者采用Judkin法經(jīng)橈動(dòng)脈進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，每支血管采用最佳多體位造影，將病變血管分為左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈；管腔狹窄30%～49%為輕度狹窄，50%～70%為中度狹窄，＞70%為重度狹窄。造影結(jié)果由本院至少2名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的介入心臟病學(xué)醫(yī)師共同分析獲得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；MHR與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組、尿酸正常組和高尿酸血癥組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 對(duì)照組、尿酸正常組和高尿酸血癥組受試者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；尿酸正常組和高尿酸血癥組患者高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組、尿酸正常組和高尿酸血癥組受試者LDL-C、MHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中對(duì)照組受試者LDL-C、MHR低于高尿酸血癥組和尿酸正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；尿酸正常組患者M(jìn)HR低于高尿酸血癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 對(duì)照組、輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 對(duì)照組、輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組受試者性別、年齡及輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組患者高血壓病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組、輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組受試者LDL-C、尿酸及MHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組患者糖尿病病史、吸煙史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組受試者LDL-C、尿酸及MHR低于輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輕度狹窄組患者糖尿病病史率、吸煙史率、LDL-C、MHR低于中度狹窄組和重度狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度狹窄組患者糖尿病病史率、吸煙史率、LDL-C、MHR低于重度狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 MHR與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MHR與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)（r=0.826，P＜0.001，見圖1）。

2.4 冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度影響因素的多因素Logistic回歸分析 將年齡（賦值：≤65歲=0，＞65歲=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病病史（賦值：無=0，有=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、LDL-C（實(shí)測值）、尿酸（實(shí)測值）和MHR（實(shí)測值）作為自變量，冠狀動(dòng)脈狹窄程度作為因變量（賦值：輕度狹窄=1，中度狹窄=2，重度狹窄=3），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，LDL-C、MHR是冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

既往研究表明，慢性炎癥和氧化應(yīng)激是AS發(fā)生及發(fā)展的主要機(jī)制，在這過程中單核細(xì)胞發(fā)揮了非常重要的作用[5]。由于損傷的血管內(nèi)皮與激活的單核細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致黏附分子及促炎因子超表達(dá)，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬氧化的LDL-C后成為有害的泡沫細(xì)胞[6]。而HDL-C能抑制單核細(xì)胞的激活、黏附及炎性反應(yīng)[7]，HDL-C升高能抵抗AS及保護(hù)血管，改善AS患者預(yù)后[8]。由此可見，單核細(xì)胞代表了血管的“損傷機(jī)制”，而HDL-C代表了血管的“保護(hù)機(jī)制”，因此MHR將有可能決定血管內(nèi)皮損傷程度和AS的進(jìn)程。

表1 對(duì)照組、尿酸正常組和高尿酸血癥組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data and laboratory indices in control group，normal uric acid group and hyperuricemia group

表2 對(duì)照組、輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of general data and laboratory indices in control group，mild，moderate and severe stenosis groups

圖1 MHR與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of correlation analysis between MHR and severity of coronary lesions in patients with coronary heart disease

表3 冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of the severity of coronary stenosis in patients with coronary heart disease

本研究結(jié)果顯示，輕度狹窄組患者M(jìn)HR低于中度狹窄組和重度狹窄組，中度狹窄組患者M(jìn)HR低于重度狹窄組，提示MHR升高會(huì)加重冠狀動(dòng)脈狹窄程度，與董紹杰等[9]、楊小英等[10]研究結(jié)果類似。但是考慮到冠狀動(dòng)脈狹窄是一個(gè)多因素參與的結(jié)果，其與患者的合并癥、生活習(xí)慣等均有一定關(guān)系，因此本研究進(jìn)一步分析了冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響因素，結(jié)果顯示，LDL-C與MHR是冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響因素，說明MHR有可能成為評(píng)估冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的獨(dú)立預(yù)測因子。既往研究結(jié)果也認(rèn)為，MHR升高與不良心血管事件有明顯的相關(guān)性，MHR是嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[11-13]。

高尿酸血癥和冠心病間存在某些復(fù)雜的相關(guān)性，其雖然一直是研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)之一，但存在爭議，且目前導(dǎo)致冠心病的具體機(jī)制仍不十分明確[14-15]。因此本研究進(jìn)一步分析了冠心病患者冠狀動(dòng)脈病狹窄程度與尿酸間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，不同冠狀動(dòng)脈狹窄程度受試者尿酸高于對(duì)照組；高尿酸血癥組患者M(jìn)HR高于尿酸正常組，提示冠心病合并高尿酸血癥患者M(jìn)HR較高，且冠心病患者尿酸高于正常人群，可能是高尿酸血癥加重體內(nèi)由單核細(xì)胞誘發(fā)的慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，且尿酸升高可能在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起到推動(dòng)作用。筆者推測，高尿酸血癥與AS的發(fā)生可能無關(guān)，但高尿酸血癥間接反映了機(jī)體的代謝異常狀況，其可能在一定程度上參與了機(jī)體的炎性反應(yīng)。

綜上所述，MHR在冠心病合并高尿酸血癥患者中較高，與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，且是冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響因素。但本研究僅分析了冠心病合并高尿酸血癥與冠心病未合并高尿酸血癥患者的MHR，并未針對(duì)MHR與高尿酸血癥之間的相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步分析，同時(shí)在MHR與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性分析中并未剔除“是否合并高尿酸血癥”這一混雜因素的影響，因此結(jié)果可能有一定偏倚。

本文無利益沖突。