18氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像/計(jì)算機(jī)斷層掃描在彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用價(jià)值

肇博，王小姣，楊劍，茅娟莉，李曉紅

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的常見病理類型，其發(fā)病率在非霍奇金淋巴瘤中居首位[1]。18氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）在DLBCL的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評估中具有重要的應(yīng)用價(jià)值[2]。傳統(tǒng)18F-FDG PET/CT常選用的影像學(xué)指標(biāo)為最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUV-max），可較好地反映DLBCL細(xì)胞的增殖能力[3]。近年來，隨著PET/CT設(shè)備的更新和人員操作水平的提高，腫瘤代謝容積（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）等參數(shù)的作用逐漸被人們認(rèn)知，但既往關(guān)于MTV和TLG的系統(tǒng)性臨床研究較缺乏[4]。本研究回顧性分析了18F-FDG PET/CT中各類初始、中期參數(shù)對DLBCL患者預(yù)后的評估效果，旨在尋求能夠較好地反映DLBCL患者預(yù)后的影像學(xué)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2018年7月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院收治的DLBCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為DLBCL；②接受R-CHOP方案進(jìn)行化療；③化療前及化療中期（化療3～4個(gè)療程后）均接受18F-FDG PET/CT檢查；④病例資料完善，治療后均隨訪10個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原因引發(fā)的惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。虎诖嬖诨熃勺C；③近期接受過相關(guān)腫瘤的放療、化療；④因自身免疫力差、器官功能障礙等原因而無法耐受化療。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入78例DLBCL患者，其中，男41例，女37例；年齡為24～88歲，平均年齡為（56.27±12.17）歲。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 設(shè)備選擇西門子BiographTru-Point 64層52環(huán)高分辨率PET-CT，18F-FDG由上海原子科興藥業(yè)有限公司提供，放化純度＞95%。檢查前，囑患者禁食6 h以上，空腹血糖＜11.1 mmol/L，按體重3.70～5.55 MBq/kg靜脈注射18F-FDG，于休息室靜息45～60 min后行PET/CT檢查，常規(guī)掃描6～7個(gè)床位，每個(gè)床位2.5 min，掃描范圍自顱底至股骨中段。圖像重建采用有序子集最大期望值迭代法（ordered sub-sets expectation maximization，OSEM），經(jīng)后處理獲得CT、PET及PET/CT融合圖像，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行圖像分析。

1.2.2 圖像分析方法 利用MedEx圖像后處理工作站對圖像進(jìn)行融合和分析。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：病灶部位的18F-FDG攝取量明顯多于周圍正常組織。于陽性病灶周圍勾畫感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），利用固定界值法判斷并輸出各影像學(xué)指標(biāo)，具體操作方法：將最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）的40%作為病灶固定閾值，選定病灶界緣，獲取SUVmax、MTV、TLG等指標(biāo)。化療前的初始參數(shù)以O(shè)代表，包括SUVmaxo、MTV-o和TLG-o等；化療中的中期參數(shù)以M代表，包括SUVmaxm、MTV-m和TLG-m等[5]。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

分析性別、年齡（分為60歲以下、60歲及以上）、Ann Arbor分期（分為Ⅱ期及以下、Ⅲ期及以上）、B癥狀、結(jié)外病變、國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)國際預(yù)后指數(shù)[60歲及以上采用美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)-國際預(yù)后指數(shù)（National Comprehensive Cancer Network-International Prognostic Index，NCCN-IPI），60歲以下采用年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)（age-adjusted international prognostic index，aa-IPI），均分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)]與預(yù)后的關(guān)系。分析18F-FDG PET/CT各初始、中期參數(shù)對預(yù)后的預(yù)測效能，以曲線下面積（area under curve，AUC）＞0.7為閾值；利用得出的最佳截?cái)嘀祵Σ煌瑓?shù)的患者行Kaplan-Meier生存分析，記錄無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），即從腫瘤確診至進(jìn)展、死亡或隨訪完畢的時(shí)間[6]。獲取最佳截?cái)嘀岛笠愿哂诨虻陀诮財(cái)嘀颠M(jìn)行分組。對于高M(jìn)TV-o的患者進(jìn)行高、低MTV-m的分層，高TLG-o的患者進(jìn)行高、低TLG-m的分層，旨在分析對于初篩風(fēng)險(xiǎn)高的患者再檢查MTV-m、TLG-m等中期參數(shù)的作用及必要性。分析患者預(yù)后的影響因素。全部患者均接受了隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年6月30日，隨訪時(shí)間為10～36個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為（28.36±8.93）個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和AUC分析最佳截?cái)嘀?，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank法。預(yù)后的影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DLBCL患者臨床特征與預(yù)后不良的關(guān)系

78例DLBCL患者中，12例（15.38%）患者的預(yù)后不良，患者往往表現(xiàn)為復(fù)發(fā)率與進(jìn)展率高。年齡、是否合并B癥狀、Ann Arbor分期、是否合并結(jié)外病變、預(yù)后指數(shù)可能與DLBCL患者的預(yù)后不良有關(guān)（P＜0.05）；性別可能與DLBCL患者的預(yù)后不良無關(guān)（P＞0.05）。（表1）

2.2 18F-FDG PET/CT各初始、中期參數(shù)對預(yù)后的評估效能及生存分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，MTV-o、TLG-o、MTV-m、TLG-m的AUC均高于0.7，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。SUVmaxo（AUC=0.528）、SUVmaxm（AUC=0.498）的 AUC 均低于0.7，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。生存分析結(jié)果顯示，低MTV-o、低MTV-m患者的2年P(guān)FS率均高于高M(jìn)TV-o、高M(jìn)TV-m患者，低TLG-o、低TLG-m患者的2年P(guān)FS率均高于高TLG-o、高TLG-m患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。細(xì)化研究結(jié)果顯示，高M(jìn)TV-o組中，低MTV-m患者的2年P(guān)FS率明顯高于高M(jìn)TV-m患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在高TLG-o組中，低TLG-m患者的2年P(guān)FS率高于高TLG-m患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

2.3 78例DLBCL 患者預(yù)后的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、是否合并B癥狀、預(yù)后指數(shù)、MTV-o＞截?cái)嘀?、MTV-m＞截?cái)嘀?、TLG-o＞截?cái)嘀?、TLG-m＞截?cái)嘀稻赡芘cDLBCL患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況有關(guān)（P＜0.05）。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，合并B癥狀、MTV-m＞截?cái)嘀?、TLG-m＞截?cái)嘀稻荄LBCL患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表4）

3 討論

3.1 DLBCL 預(yù)后的評價(jià)現(xiàn)狀及PET/CT的作用

部分難治性DLBCL患者存在療效不佳、預(yù)后差的情況，需要采用有效的輔助檢查手段提前明確疾病預(yù)后，以及時(shí)調(diào)整化療的強(qiáng)度與時(shí)程[7-8]。提倡利用初始參數(shù)（化療前）和中期參數(shù)（化療中期）評估DLBCL的治療敏感性及進(jìn)展?fàn)顩r。當(dāng)前，臨床尚未明確制定關(guān)于DLBCL預(yù)后的精確、有效評估標(biāo)準(zhǔn)。既往PET/CT最常用的影像學(xué)指標(biāo)是SUMmax，具有簡便、高效、穩(wěn)定的優(yōu)勢，可較好地對惡性腫瘤的活動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行評估[9-10]。近年來，PET/CT技術(shù)引入了更多影像學(xué)指標(biāo)，MTV、TLG是其中代表性較好的容量指標(biāo)，已被證實(shí)對多種惡性腫瘤遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測效果更佳[11-14]。既往對于DLBCL等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究較少，尚未形成臨床通用的指導(dǎo)原則。

3.2 中期參數(shù)對DLBCL 預(yù)后的評價(jià)作用

本研究通過分析DLBCL患者臨床特征與不良預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡高于60歲、伴發(fā)B癥狀、Ann Arbor分期為Ⅲ期及以上、合并結(jié)外病變、預(yù)后指數(shù)為中風(fēng)險(xiǎn)及以上患者的預(yù)后不良，往往表現(xiàn)為復(fù)發(fā)率與進(jìn)展率高。因此，本研究的病例總體契合DLBCL的特征，證明了研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性。本研究利用ROC曲線分析18F-FDG PET/CT各初始、中期參數(shù)對DLBCL的預(yù)測效能，結(jié)果顯示，MTV-o、TLG-o、MTV-m和TLG-m的 AUC高于0.7。因此，傳統(tǒng)指標(biāo)SUVmax值不利于準(zhǔn)確地反映DLBCL的預(yù)后，而MTV、TLG對于預(yù)后的預(yù)測效能較好。建議臨床納入MTV和TLG作為預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)，可有效提高診斷效能，全面、充分地評估惡性腫瘤的代謝狀況及預(yù)后轉(zhuǎn)歸[15]。

本研究中，多因素分析結(jié)果顯示，合并B癥狀、MTV-m＞截?cái)嘀?、TLG-m＞截?cái)嘀凳怯绊慏LBCL患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。因此，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)積極觀察各評價(jià)指標(biāo)的優(yōu)劣順序，優(yōu)先選擇MTV-m、TLG-m作為預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)，其次可結(jié)合是否合并B癥狀進(jìn)行判斷?；熤衅趨?shù)MTV-m、TLG-m更有利于展示患者化療的真實(shí)狀況，有利于表明DLBCL對于R-CHOP化療的實(shí)際反應(yīng)。本研究采用的顯像指標(biāo)不同于既往研究中較多提及的治療前參數(shù)，有利于更準(zhǔn)確、更高效地提高對DLBCL預(yù)后的預(yù)測效能。

表1 78例DLBCL患者臨床特征與預(yù)后不良的關(guān)系

表2 18F-FDG PET/CT各初始、中期參數(shù)對78例DLBCL患者預(yù)后的評估效能

表3 18F-FDG PET/CT各初始、中期參數(shù)最佳截?cái)嘀禃r(shí)78例DLBCL患者2年P(guān)FS率的比較

表4 78例DLBCL患者預(yù)后的影響因素分析

3.3 初始參數(shù)與中期參數(shù)在DLBCL預(yù)后評價(jià)中的關(guān)系

本研究利用ROC曲線分析的最佳截?cái)嘀祵颊咝蠯aplan-Meier生存分析，結(jié)果顯示，低MTV患者的PFS率高于高M(jìn)TV患者，低TLG患者的PFS率高于高TLG患者（P＜0.05）。細(xì)化研究表明，在高M(jìn)TV-o組中，低MTV-m的患者的PFS率明顯高于高M(jìn)TV-m患者；在高TLG-o組中，低TLG-m患者的PFS率高于高TLG-m患者。因此，NCCN-IPI風(fēng)險(xiǎn)、MTV-o、TLG-o可作為初始參數(shù)用于DLBCL的初步篩查，對于初篩風(fēng)險(xiǎn)高的患者再檢查MTV-m、TLG-m等中期參數(shù)以決定后續(xù)療法。若MTV-m、TLG-m較低，則提示患者的預(yù)后較好，有利于適當(dāng)控制化療進(jìn)程，重點(diǎn)在于降低化療帶來的不良反應(yīng)；若MTV-m、TLG-m較高，則需結(jié)合多項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，若確為預(yù)后較差，應(yīng)及時(shí)加快化療進(jìn)程，可考慮加用強(qiáng)效化療藥物或延長化療時(shí)間等，目的在于及時(shí)糾治患者的治療狀況[16-18]。

綜上所述，相較于單純檢測初始參數(shù)，合理利用MTV-m、TLG-m等中期參數(shù)有利于較好地反映DLBCL的顯像特點(diǎn)，科學(xué)監(jiān)測DLBCL的化療反應(yīng)性，準(zhǔn)確、高效地評估遠(yuǎn)期預(yù)后情況，建議統(tǒng)一檢測標(biāo)準(zhǔn)并合理進(jìn)行臨床推廣。