川崎病冠狀動脈損害相關(guān)危險因素分析

王復(fù)娟 吳良霞

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（上海 200233）

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種全身性血管炎，主要累及中小血管，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動脈損害（coronary artery lesion，CAL）。近年來，KD的發(fā)病率一直在上升，目前KD已取代急性風(fēng)濕熱成為發(fā)達(dá)國家兒童獲得性心臟病最常見的病因，也是發(fā)展中國家獲得性心臟病最常見原因之一。因此早期識別KD患兒合并CAL，并給予及時治療至關(guān)重要。本文通過回顧性分析110例KD患兒的臨床資料及實驗室檢查指標(biāo)，探討KD并發(fā)CAL的危險因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

以2013年6月至2019年7月期間在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院住院的110例KD患兒為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜14周歲；②急性期入院，有完整臨床及實驗室檢查資料；③符合第8版《諸福棠實用兒科學(xué)》KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已使用過靜脈用丙種球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG） ；②伴隨心血管疾病、腫瘤、遺傳代謝病及重要臟器的原發(fā)性疾病者。

入選患兒根據(jù)入院后IVIG治療前的超聲心動圖分為KD合并CAL的CAL組、未合并CAL的NCAL組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 設(shè)計病例調(diào)查表，收集患兒的臨床資料。①一般臨床資料：性別、年齡、IVIG治療前發(fā)熱時間，起病時臨床表現(xiàn)、是否為典型KD，是否合并感染（主要包括肺炎支原體、柯薩奇病毒，流感病毒A、B型、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、抗溶血性鏈球菌、人葡萄球菌）、既往病史、住院起止日期、住院期間IVIG使用情況、出院診斷；②入院當(dāng)天實驗室檢查結(jié)果：C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NE）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、血沉（ESR）、降鈣素原（PCT）、血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、鈉離子（Na+）、血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、白介素-6（IL-6）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。

1.2.2 CAL診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[1]根據(jù)超聲心動圖檢查結(jié)果分類。①超聲心動圖正常指冠狀動脈壁光滑，回聲細(xì)薄，無任何部位擴(kuò)張。冠狀動脈內(nèi)徑：0～3歲＜2.5 mm，～9歲＜3.0 mm，～14歲＜3.5 mm。②冠狀動脈擴(kuò)張（CAD）指冠狀動脈內(nèi)徑超過上述標(biāo)準(zhǔn)但＜4.0 mm，冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑（CA/AO）＜0.3。③冠狀動脈瘤（CAA）指不同形狀的冠狀動脈擴(kuò)張，冠狀動脈內(nèi)徑為4～7 mm，CA/AO＞0.3，或冠狀動脈呈瘤狀擴(kuò)張。④巨大冠狀動脈瘤：冠狀動脈內(nèi)徑≥8.0 mm，CA/AO≥ 0.6。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析各危險因素的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

110例KD患兒中男67例、女43例，發(fā)病年齡3個月～10歲，中位發(fā)病年齡1.58（0.92～3.00）歲。其中＜3歲81例，3～5歲16例，＞5歲13例 ；典型KD 71例，不典型KD 39例；IVIG使用前發(fā)熱時間≤6天者66例，＞6天者44例；合并感染者31例。

與NCAL組相比，CAL組＜3歲比例更高，不典型KD比例更高，IVIG使用前發(fā)熱持續(xù)時間＞6天的比例更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 CAL組和NCAL組實驗室指標(biāo)比較

CAL組患兒CRP、WBC、IL-6、NT-proBNP水平明顯高于NCAL組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 預(yù)測KD患兒并發(fā)CAL各因素ROC曲線

ROC曲線分析結(jié)果顯示，IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間、WBC、IL-6、NT-proBNP預(yù)測KD患兒并發(fā)CAL的ROC下面積AUC分別為0.97（95%CI：0.92～1.00）、0.69（95%CI：0.50～0.88）、0.76（95%CI：0.63～0.89）和0.87（95%CI：0.77～0.97）。根據(jù)約登指數(shù)最大原則，IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間、WBC、IL-6、NT-proBNP預(yù)測KD患兒并發(fā)CAL的最佳臨界值分別為6.5 d，19.85×109/L，92.19 pg/mL和1 122.5 pg/mL。見表3、圖1。

3 討論

CAL是KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可引起猝死，因此早期預(yù)測CAL、盡早進(jìn)行干預(yù)是目前KD治療的重點。國內(nèi)外研究表明[2-5]，KD并發(fā)CAL的高危因素主要包括性別、年齡、臨床癥狀不典型、合并感染、發(fā)熱持續(xù)時間長、實驗室相關(guān)指標(biāo)及遺傳基因等。

表1 CAL組和NCAL組臨床資料比較 [n(%)]

表2 CAL組和NCAL組實驗室指標(biāo)比較

表3 預(yù)測KD患兒并發(fā)CAL各影響因素的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間、WBC、IL-6、NT-proBNP預(yù)測KD患兒CAL的ROC曲線。

本研究結(jié)果顯示，年齡＜3歲，不典型KD，IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間長，WBC、IL-6、NT-proBNP水平明顯升高與并發(fā)CAL密切相關(guān)，與既往研究結(jié)果基本一致[3,6-7]。因此，對于年齡＜3歲的KD患兒，均需高度警惕CAL的發(fā)生。CAL組IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間長于NCAL組，這可能與熱程長致使體內(nèi)炎癥反應(yīng)時間長且炎癥加重有關(guān)。本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間預(yù)測CAL的診斷價值較高，當(dāng)發(fā)熱時間＞6.5天時，其預(yù)測CAL的靈敏度及特異度分別為84.6%和91.4%，說明IVIG治療前KD患兒的發(fā)熱持續(xù)時間，對于早期預(yù)測CAL意義重大。因此，臨床上對于發(fā)熱時間超過6.5天的KD患兒，需盡快采取干預(yù)措施，及早應(yīng)用IVIG降低CAL的發(fā)生率。同時，本研究顯示不典型KD患兒并發(fā)CAL的風(fēng)險高于典型KD患兒，與相關(guān)研究結(jié)果基本相符[8]。這可能是由于不典型KD患兒容易被漏診、誤診，致使病情進(jìn)展，延誤了治療的最佳時期，部分患兒待診斷時已并發(fā)CAL。但本研究中有部分不典型KD患兒發(fā)熱時間不足1周已并發(fā)CAL，因此對于發(fā)熱不滿5天，臨床表現(xiàn)疑似不典型KD的患兒均需及時行超聲心動圖檢查，以早期發(fā)現(xiàn)CAL并及時干預(yù)。

KD是血管炎性疾病，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物與其密切相關(guān)。NT-proBNP是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由心室肌細(xì)胞合成和分泌，體內(nèi)NT-proBNP水平主要反映心室壁張力和心肌炎癥，因此可以作為評價心功能的指標(biāo)。NT-proBNP最早只用于成人心臟病的診斷，目前發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在KD的診治中也具有重要意義。相關(guān)研究回顧性分析了171例KD患兒（其中52例合并CAL），比較CAL與NCAL組患兒的實驗室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平與CAL密切相關(guān)[9]。另有一項納入109例KD患者的研究表明，NT-proBNP可作為早期預(yù)測CAL的敏感指標(biāo)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，KD并發(fā)CAL組患兒的NT-proBNP水平明顯高于NCAL患兒，ROC曲線分析顯示，當(dāng)NT-proBNP ＞ 1 122.5 pg/mL時，其預(yù)測 CAL具有一定診斷價值（AUC=0.87，靈敏度100%、特異度71.4%），表明NT-proBNP明顯升高是KD患兒并發(fā)CAL的高危因素。IL-6是一種由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等分泌的促炎細(xì)胞因子，它可介導(dǎo)炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)巨核細(xì)胞活化增殖，引起廣泛血管炎。近年來，有國外研究表明IL-6是KD合并CAL的重要危險因素，KD患兒急性期IL-6水平明顯升高與CAL發(fā)生相關(guān)[11-12]。本研究顯示CAL組與NCAL組患兒IL-6水平有顯著性差異，當(dāng)IL-6 ＞92.19 pg/mL時，預(yù)測CAL有一定價值（AUC=0.76，靈敏度為100%），提示IL-6是預(yù)測CAL的敏感指標(biāo)。目前國內(nèi)外關(guān)于IL-6評估KD CAL的研究不多，本研究結(jié)果對于臨床早期識別CAL有一定的指導(dǎo)意義和應(yīng)用前景。WBC是臨床上常見的炎癥指標(biāo)，相關(guān)研究對100例KD患兒（CAL組31例）進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果提示W(wǎng)BC可作為CAL發(fā)生的獨立預(yù)測因子[13]。本研究中CAL組WBC水平高于NCAL組，當(dāng)WBC＞19.85×109/L時，預(yù)測CAL的AUC為0.69，靈敏度、特異度分別為46.2%和91.4%。雖然WBC的AUC及靈敏度低于NT-proBNP和IL-6，但其臨床上檢測方法簡單易行，重復(fù)性好，而且費用低廉，也可作為預(yù)測CAL的一個實驗室指標(biāo)。

本研究結(jié)果提示，發(fā)病年齡＜3歲，IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間＞6.5天，不典型KD，WBC、IL-6、NT-proBNP明顯升高是早期預(yù)測KD患兒并發(fā)CAL的敏感指標(biāo)。其中IVIG治療前發(fā)熱持續(xù)時間和NTproBNP的預(yù)測價值最大，IL-6、WBC的預(yù)測價值相對較低，臨床上對于符合上述條件的KD患兒，需高度警惕CAL的發(fā)生，及時給予IVIG等有效治療，有條件者可動態(tài)隨訪彩色多普勒超聲心動圖，防止CAL的發(fā)生和發(fā)展，減少猝死率。但本研究為回顧性研究，且樣本含量略少，未來需要更深入的大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步探討。