非艾滋病兒童馬爾尼菲青霉菌病3例報告及文獻復習

羅湘琴 梁 英 凌業(yè)生 黎雅婷 陳惠芹

中山大學附屬第三醫(yī)院兒科（廣東廣州 510630）

馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），又名馬爾尼菲藍狀菌（Talaromyces marneffei），于1956年在越南中華竹鼠的肝臟中被首次發(fā)現(xiàn)，是青霉菌中唯一的溫度依賴雙相型真菌[1-3]。馬爾尼菲青霉菌病（penicilliosis maneffei,PSM）是由馬爾尼菲青霉菌引起的一種機會感染性致死性真菌病，主要感染免疫功能缺陷人群，尤其是艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者。資料顯示，PSM是AIDS患者的第三大常見感染，僅次于結核病和隱球菌病[4]，常成為AIDS患者的死亡原因之一。PSM在非AIDS患兒中的報道較少，造成臨床醫(yī)師對兒童PSM缺少認識，導致延誤診斷。本文回顧性分析3例非AIDS PSM患兒的臨床資料，并結合文獻復習，探討提高非AIDS PSM患兒的早期診斷及預后。

例1，女，5月齡，廣東茂名人。因先天性膽道閉鎖行葛西術后反復發(fā)熱2月余伴咳嗽2周氣促1天，于2018年1月7日入院?；純荷蟛痪贸霈F(xiàn)身目黃染，進行性加重伴腹脹，于生后3月齡外院剖腹探查診斷先天性膽道閉鎖，同時行肝門空腸吻合術（葛西術），術后黃疸減輕，但反復高熱，2周前咳嗽、咳痰，外院胸片示雙肺炎癥；先后給予多種靜脈廣譜抗生素治療2月余，未見好轉，轉入中山大學附屬第三醫(yī)院。體格檢查：體溫37.9 ℃，心率159次/min，呼吸70次/min，血壓88/52 mmHg，體質量6 kg；精神煩躁，貧血貌，全身皮膚黏膜中度黃染，無皮疹，無淺表淋巴結腫大；兩肺呼吸音粗，聞及中量痰鳴音；心律齊，未聞及病理性雜音；腹膨隆，全腹無壓痛及反跳痛，肝右肋下3 cm、質硬，脾左肋下1 cm、質中，移動性濁音可疑。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞（WBC）14.9×109/L，血紅蛋白（Hb）82 g/L，中性粒細胞（N）71.8%，血小板（PLT）197×109/L；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）55 U/L，天冬氨酸基轉移酶（AST）149 U/L，總膽紅素（TB）204 μmol/L，直接膽紅素（DB）164 μmol/L；凝血酶原時間（PT）22.5 s，凝血酶原活動度（PTA）39%，活化部分凝血酶原時間（APTT）67.1 s，D-二聚體10.1 μg/mL，血漿魚精蛋白副凝試驗（-）；C反應蛋白（CRP）9.0 g/L；降鈣素原（PCT）0.13 ng/mL；HIV陰性；結核抗體、體液免疫、痰涂片均未見異常；真菌D葡聚糖234.3 pg/mL。胸部CT提示肺部感染，如圖1。入院診斷：重癥肺炎，肝硬化失代償期，先天性膽道閉鎖（肝門空腸吻合術后）?；純喝朐汉笥铓夤懿骞芎粑鼨C輔助通氣，哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺、卡泊芬凈抗感染，但病情無好轉。入院1周后血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)示，馬爾尼菲青霉菌陽性。加用兩性霉素B靜滴，起始劑量0.3 mg/(kg·d)，5天增至1 mg/(kg·d)，2周后病情好轉，撤離呼吸機；復查胸部CT病灶明顯吸收。因患兒進行性肝衰竭，無法耐受唑類抗真菌藥物，繼續(xù)原兩性霉素B治療。2個月后，患兒終因肝硬化失代償、多器官功能衰竭而死亡。

圖1 PSM患兒胸部CT表現(xiàn)

例2，男，1歲5個月，廣東廣州人。因先天性膽道閉鎖行肝移植術后7個月，發(fā)熱、咳嗽3天，于2018年4月13日入院?；純涸蛳忍煨阅懙篱]鎖于生后10月齡在中山大學附屬第三醫(yī)院行同種異體原位肝移植術，術后口服他克莫司、嗎替麥考酚酯抗排斥反應。入院3天前出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，門診胸片示肺炎。入院體格檢查：體溫38.9℃，心率148次/min，呼吸40次/min，SBP/DBP 92/50 mmHg，體質量11.6 kg；精神尚可，全身皮膚、淺表淋巴結無異常；呼吸平順，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，全腹無壓痛，肝肋下未觸及，脾肋下5 cm、質硬，無觸痛；移動性濁音陰性。實驗室檢查：血常規(guī)WBC 13.2×109/L，Hb 60 g/L，N 40.0%，PLT 444×109/L；CRP 35.2 mg/L，PCT 0.84 ng/mL，血尿素氮20.8 mmol/L，肌酐63 μmol/L；血鉀6.3 mmol/L；真菌D葡聚糖194.9 pg/mL；EBV-DNA定量1.7×103拷貝/mL；HIV陰性；肝功能、凝血指標、體液免疫、結核抗體、痰涂片均未見異常。胸部CT示肺部感染（圖1）。入院診斷：肺部感染，肝移植狀態(tài)，中度貧血。入院后先后予美羅培南、更昔洛韋、卡泊芬凈抗感染，停嗎替麥考酚酯口服，癥狀加重伴喘息、氣促。入院第22天，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均示馬爾尼菲青霉菌陽性。加用兩性霉素B靜脈滴注，起始劑量0.5 mg/(kg·d)，1周增至1 mg/(kg·d)，熱退，呼吸道癥狀好轉，繼續(xù)按1 mg/(kg·d)治療2周。因患兒血尿素氮最高至18.3 mmol/L，血鉀最高至7.0 mmol/L，停藥，曾改伊曲康唑6 mg/(kg·d)分兩次口服，兩周后ALT 1400 U/L，AST 1627 U/L，故而未再使用伊曲康唑，繼續(xù)兩性霉素B治療，并調整其劑量至（0.5～ 0.7）mg/(kg·d)，肝腎功能耐受良好，總療程3個月。復查胸部CT病變基本吸收后予泊沙康唑5 mg/(kg·次)，3次/d，口服維持治療6個月，現(xiàn)已停藥10個月，隨訪無復發(fā)。

例3，男，3歲2月齡，廣東汕尾人。2019年1月7日于中山大學附屬第三醫(yī)院經骨髓檢查確診急性淋巴細胞白血病，入院第4天開始按照SCCLG2016方案誘導緩解化療。入院第20天出現(xiàn)發(fā)熱，隨后出現(xiàn)咳嗽、咳痰。體格檢查：體溫39 ℃，心率145次/min，呼吸35次/min，體質量12.5 kg；精神尚可，雙側頸部、腋窩、腹股溝可觸及多發(fā)腫大淋巴結，質軟，無粘連；呼吸平順，兩肺呼吸音粗，可聞及散在干啰音；心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，肝肋7.5 cm、質中、無觸痛，脾肋下未觸及。實驗室檢查：血常規(guī)WBC 4.6×109/L，Hb 68 g/L，N 58.7%，PLT 173×109/L；CRP 69.0 mg/L；PCT 1.27 ng/mL；真菌D葡聚糖＜3.8 pg/mL；HIV陰性；結核抗體、痰涂片均未見異常；痰培養(yǎng)、血細菌厭氧菌真菌培養(yǎng)均陰性。胸部CT示肺部感染（圖1）。予暫?；?，先后給予多種藥物（頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、替考拉寧、米卡芬凈、替加環(huán)素）抗感染，病情無好轉。入院第38天血清病原微生物二代測序（next-generation sequencing，NGS）結果示馬爾尼菲青霉菌陽性，入院第57天氣管肺泡灌洗液病原微生物二代測序結果亦提示馬爾尼菲青霉菌陽性。入院第38天起加用兩性霉素B靜脈滴注，起始劑量0.5 mg/(kg·d)，3天增至1 mg/(kg·d)，持續(xù)3周，病情逐漸穩(wěn)定。因病情及經濟綜合考慮，患兒熱退、體征好轉后繼續(xù)兩性霉素B治療5個月，并根據(jù)腎功能調整藥物劑量至（0.6～ 0.8）mg/(kg·d)，除可逆性血尿素氮升高（最高至17.7 mmol/L）外未發(fā)生其他不良反應。復查胸部CT病灶基本吸收后改伊曲康唑6～ 8mg/(kg·d)，分兩次口服序貫治療至今，耐受良好。目前維持化療中，定期隨訪無復發(fā)。

2 討論

除人類以外，竹鼠是目前已知唯一的馬爾尼菲青霉菌宿主。PSM的流行區(qū)域與竹鼠的分布區(qū)域一致，主要為東南亞各國以及中國大陸南部（主要為廣東、廣西和江西的農村）、香港和臺灣地區(qū)。其他各地區(qū)均有散發(fā)病例報道，非流行區(qū)的病例幾乎均與到過流行地區(qū)旅游或工作有關[4-7]。馬爾尼菲青霉菌感染人類的確切傳播途徑尚無定論，目前研究認為與暴露于環(huán)境因素有關，吸入馬爾尼菲青霉菌分生孢子被認為是最常見的感染途徑[8]。1973年首次報道了人自然感染病例[9]，1988年以來伴隨HIV在東南亞的流行，PSM報道顯著增多。但近30年來，隨著醫(yī)學和經濟的進步，AIDS患者馬爾尼菲青霉菌感染率有所下降[4]，而在免疫受損的非AIDS患者中PSM報道日益增多[10-11]。細胞免疫缺陷是最重要的危險因素[11]。也有少數(shù)報道發(fā)現(xiàn)PSM可見于免疫功能正常或沒有任何基礎疾病的患者[12-13]。本組3例患兒無直接接觸竹鼠史，HIV均陰性，但均來自流行地區(qū)，且存在導致免疫低下的原發(fā)疾病。遺憾的是，本組患兒未行全面免疫學及基因學檢測，不能排除存在免疫缺陷的可能，是本文的不足之處。

PSM臨床上分為局限型和播散型。局限型多表現(xiàn)為局限性的皮下結節(jié)、皮下膿腫或淋巴結腫大，常見于免疫功能健全者[8]。播散型累及兩個或以上器官系統(tǒng)，是最常見的臨床類型。HIV陰性播散型PSM的臨床特征有發(fā)熱、咳嗽、皮膚損害、貧血、乏力、體質量減輕、淋巴結腫大、肝脾腫大、融骨性損害等[13-15]。皮損性質多樣，其中伴中央壞死性臍凹表現(xiàn)的軟疣樣丘疹具有特征性，常見于HIV陽性患者[8]。偶見胃腸道及中樞神經系統(tǒng)受累[14,16]。國內研究顯示，HIV陰性與陽性PSM播散型患者以發(fā)熱、多器官功能損害及預后差為共同特征，但HIV陰性組病程更長，起病緩慢，常間歇性反復發(fā)熱，淺表淋巴結腫大、白細胞總數(shù)增高、溶骨現(xiàn)象更突出，肺部增殖實變病變、胸膜炎反應更明顯[14]。本組3例均為播散型，均以發(fā)熱起病，肺部為主要靶器官，肺部病變呈多樣性表現(xiàn)，與文獻報道相符[14-15]。本組患兒無皮膚、神經損害及溶骨現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，給診斷帶來一定困難。其中2例真菌D葡聚糖升高，對真菌感染有提示意義。

微生物培養(yǎng)或組織病理活檢是診斷PM感染的金標準。血及骨髓培養(yǎng)陽性率較高，但耗時長?；顧z準確性高且耗時較短，但存在一定風險。文獻報道細胞學檢測（如血涂片、骨髓涂片、病灶細針穿刺）可作為PM感染的快速診斷方法[17-19]。本組3例患兒，2例經血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)確診，報告周期分別為8天和10天；1例血和痰培養(yǎng)均陰性，經血及氣管肺泡灌洗液病原微生物NGS檢測確診，報告周期3天。病原微生物NGS檢測屬于近年來興起的高通量基因檢測，其敏感性高、耗時短等特點在嚴重或復雜感染的診斷中存在明顯優(yōu)勢，值得借鑒[20]。

播散型PSM病情發(fā)展快，病死率高，及早診斷并應用有效抗真菌藥物能改善預后。針對HIV陽性的成人PSM患者，美國CDC推薦使用兩性霉素B 0.6 mg/(kg·d)持續(xù)2周，后口服伊曲康唑200 mg，每日2次，持續(xù)10周；成功治療的患者建議長期口服伊曲康唑二級預防，直至抗逆轉錄病毒治療后外周血CD 4+細胞計數(shù)＞100個/μL[21]?！渡８５驴刮⑸镏委熤改稀?48版)[22]推薦的首選治療方案與上述方案一致。對于HIV陰性的兒童PSM患者目前尚無統(tǒng)一治療方案，建議可采用兩性霉素B與伊曲康唑的序貫治療，同時全面評估患者免疫狀態(tài)、病灶消散情況，以確定抗真菌療程。需注意的是，兒童兩性霉素B的劑量為（0.5～1.0）mg/（kg·d），與成人有所不同[22]。本組3例患兒均采用兩性霉素B為主進行治療，病情均得到較好控制，除例1治療過程中因原發(fā)病死亡外，其余2例療效維持良好，最終效果尚需長期隨訪觀察；3例患兒中2例發(fā)生腎功能損害，經減量或停藥數(shù)日后腎功能可恢復，亦未對療效造成顯著影響。多篇回顧性研究顯示，采用靜脈滴注伏立康唑作為HIV陰性PSM患者的起始治療療效滿意，且無明顯肝腎毒性[15,23-24]。對無法耐受兩性霉素B腎毒性的患者可考慮伏立康唑作為起始治療。伊曲康唑存在明顯肝毒性，臨床使用受到一定限制。本組患兒中例2因此選擇泊沙康唑口服維持6個月，期間未發(fā)生明顯不良反應，且停藥后無復發(fā)。泊沙康唑能否作為PSM的序貫治療藥物尚需更多臨床研究證實。

總之，播散性PSM可發(fā)生于免疫低下的非AIDS兒童，臨床表現(xiàn)無特異性。對于PSM流行地區(qū)的免疫低下兒童，如有累及多系統(tǒng)的感染，應考慮到PSM可能。及早診斷并采用兩性霉素B與伊曲康唑的序貫治療、結合免疫重建治療能有效控制PM感染。