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    復(fù)明片治療青光眼的活性成分及可能作用靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

    2020-07-27 05:32:48黃丹梅陳一村
    關(guān)鍵詞:數(shù)據(jù)庫(kù)

    黃丹梅,陳一村

    (汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室,廣東 汕頭 515041)

    青光眼被中醫(yī)稱為內(nèi)障病,中藥治療青光眼自古即有。中醫(yī)臨床認(rèn)為,內(nèi)障病主要致病原因是肝氣受損、臟器不和。復(fù)明片為補(bǔ)益類中成藥,有滋補(bǔ)肝腎,養(yǎng)陰生津,清肝明目之功效。主治肝腎陰虛所致的羞明畏光、視物模糊。研究證實(shí)復(fù)明片能有效改善青光眼患者高眼壓及視神經(jīng)損傷等癥狀,復(fù)明片水溶液給家兔滴眼可明顯縮小瞳孔直徑,降低眼內(nèi)壓[1-2]。復(fù)方中藥作用特點(diǎn)是多成分、多靶點(diǎn)、多途徑,普通中藥作用機(jī)制研究仍沿用西藥“一藥物、一基因、一疾病”模式,這種研究方法對(duì)中藥的作用機(jī)制僅是以管窺天,只見一端。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)與多向藥理學(xué)理論,采用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)及高通量組學(xué)分析,對(duì)藥物作用機(jī)制進(jìn)行挖掘分析的新學(xué)科[3]。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討復(fù)明片治療青光眼的活性成分和可能作用靶點(diǎn)。

    1 材料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)與軟件

    TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)(http://tcmspw.com/tcmsp.php);STRING數(shù)據(jù)庫(kù)11.0(https://string-db.org);PDB數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.rcsb.org);AutoDockTools 1.5.6(http://autodock.scripps.edu/resources/adt);AutoDock Vina 1.1.2(http://vina.scripps.edu);Cytoscape 3.3.0(https://cytoscape.org/);PyMOL 1.7(http://pymol.org)。

    1.2 復(fù)明片活性成分的篩選

    利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)檢索復(fù)明片的中草藥化學(xué)成分,將口服利用度<30%的和藥物相似性<0.18的成分剔除[4-5]。采用ChemBioDraw Ultra 12.0軟件繪制化合物的結(jié)構(gòu),然后用ChemBio3D Ultra 12.0軟件轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu),并使用MMFF94力場(chǎng)進(jìn)行優(yōu)化,輸出mol2格式結(jié)構(gòu),再通過AutoDockTools 1.5.6軟件轉(zhuǎn)變?yōu)閜dbqt格式。

    1.3 活性成分及治療靶點(diǎn)的選擇

    利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)搜索青光眼(glaucoma)疾病的治療靶點(diǎn)。將青光眼的治療靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中,限定研究物種為“Homo Sapiens”,獲得蛋白互作關(guān)系,并通過該網(wǎng)站得到相應(yīng)PDB蛋白晶體模型的鏈接。再?gòu)腜DB數(shù)據(jù)庫(kù)下載具有蛋白質(zhì)—配體復(fù)合物的晶體模型,通過AutoDockTools1.5.6軟件及其附帶的激動(dòng)劑化合物確定作用位點(diǎn)的三維坐標(biāo)。無相應(yīng)的PDB蛋白晶體的靶點(diǎn)則通過瑞士生物信息研究所網(wǎng)站(http://www.hpc-ch.org/sib/)進(jìn)行同源性建模[6]。

    1.4 分子對(duì)接模擬試驗(yàn)

    采用AutoDock Vina 1.1.2進(jìn)行分子對(duì)接研究。三維坐標(biāo)參數(shù)“exhaustiveness”設(shè)置為8。對(duì)接結(jié)果選取打分值最高的構(gòu)象[7-10]。選取與網(wǎng)絡(luò)藥理作用的核心蛋白對(duì)接分?jǐn)?shù)最高的幾個(gè)化合物,用軟件PyMOL 1.7繪圖。

    1.5 復(fù)明片活性成分—靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    STRING數(shù)據(jù)庫(kù)得到的靶點(diǎn)互作關(guān)系與分子對(duì)接模擬試驗(yàn)得到的蛋白靶標(biāo)作用的復(fù)明片活性成分一起用Cytoscape 3.3.0軟件構(gòu)建復(fù)明片活性成分—靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。并通過Cytoscape軟件的“Network Analyzer”工具分析網(wǎng)絡(luò)各點(diǎn)的作用關(guān)系,同時(shí)獲得網(wǎng)絡(luò)藥理作用的核心蛋白。

    2 結(jié)果

    2.1 復(fù)明片總方分子數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

    通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到復(fù)明片的化學(xué)成分1109個(gè),其中山茱萸226個(gè)、車前子55個(gè)、夏枯草60個(gè)、決明子68個(gè)、人參190個(gè)、枸杞子188個(gè)、菟絲子29個(gè)、女貞子119個(gè)、黃連48個(gè)、谷精草24個(gè)、木通43個(gè)、地黃76個(gè)、澤瀉46個(gè)、茯苓34個(gè)、牡丹皮55個(gè)、檳榔52個(gè)。篩選后得到183個(gè)活性化學(xué)成分,山茱萸20個(gè)、車前子9個(gè)、夏枯草11個(gè)、決明子14個(gè)、人參22個(gè)、枸杞子45個(gè)、菟絲子12個(gè)、女貞子13個(gè)、黃連14個(gè)、谷精草8個(gè)、木通8個(gè)、地黃2個(gè)、澤瀉2個(gè)、茯苓15個(gè)、牡丹皮11個(gè)、檳榔8個(gè),其中交集化合物39個(gè)。

    2.2 復(fù)明片活性成分—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

    STRING數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的靶點(diǎn)關(guān)系(表1)及靶點(diǎn)對(duì)接后的數(shù)據(jù)用Cytoscape合并構(gòu)建復(fù)明片活性成分—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)。圖中共191個(gè)節(jié)點(diǎn),963條邊,其中紅色的點(diǎn)代表蛋白,綠色的點(diǎn)代表藥物,邊則代表蛋白或藥物彼此的作用關(guān)系,節(jié)點(diǎn)的大小表示其受其他點(diǎn)作用的多少。圖1中碳酸酐酶Ⅰ、碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ蛋白節(jié)點(diǎn)明顯大于其他蛋白。

    表1 青光眼靶點(diǎn)蛋白

    2.3 分子對(duì)接結(jié)果

    利用AutoDock Vina 1.1.2軟件對(duì)篩選出的活性化合物和靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接,以蛋白附帶的原配體作為對(duì)接結(jié)果的標(biāo)尺,發(fā)現(xiàn)復(fù)明片中活性成分與碳酸酐酶Ⅰ、碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ蛋白結(jié)合的親和力大于原配體(表2),表明碳酸酐酶Ⅰ、碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ蛋白與復(fù)明片中活性成分有較好的結(jié)合活性。對(duì)接情況見圖2~圖4。

    圖1 復(fù)明片活性成分—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

    表2 分子對(duì)接結(jié)果

    圖2 碳酸酐酶Ⅰ對(duì)接圖

    圖3 碳酸酐酶Ⅱ?qū)訄D

    圖4 碳酸酐酶Ⅳ對(duì)接圖

    3 討論

    本研究通過構(gòu)建復(fù)明片活性成分—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶Ⅰ、碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ蛋白節(jié)點(diǎn)明顯大于其他蛋白,提示這3個(gè)蛋白可能是復(fù)明片治療青光眼的關(guān)鍵靶點(diǎn)。碳酸酐酶是一種含鋅金屬酶,哺乳動(dòng)物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)13種碳酸酐酶同工酶和3種碳酸酐酶相關(guān)蛋白,它們的結(jié)構(gòu)、分布和性質(zhì)各異,多與各種上皮細(xì)胞分泌H+和碳酸氫鹽有關(guān)[11]。目前用于青光眼治療的藥物,主要有β受體阻斷劑、α受體激動(dòng)劑、M膽堿受體激動(dòng)劑、前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制劑及其復(fù)合制劑。而其中碳酸酐酶抑制劑主要針對(duì)睫狀體上的碳酸酐酶Ⅱ受體。本研究中碳酸酐酶Ⅱ分布在睫狀體中,碳酸酐酶Ⅳ分布在視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜上皮中,而碳酸酐酶Ⅰ的分布未有提及,但均有催化CO2和H2O生成H+和HCO3-,調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡的作用。碳酸酐酶在上皮細(xì)胞中催化CO2和H2O生成H+和HCO3-,透過腔膜分泌于房水中。由于房水中的液體要保持電中性,Na+向房水分泌增加,同時(shí)帶動(dòng)Cl-向房水移動(dòng),從而使房水形成高滲壓,于是促進(jìn)H2O向房水流動(dòng),保持房水平衡和正常的pH值,而青光眼患者由于房水回流不暢,引起眼壓升高[12-13]。而本研究分子對(duì)接結(jié)果顯示復(fù)明片的有效成分均對(duì)碳酸酐酶的3種同工酶均具有較強(qiáng)的結(jié)合能,據(jù)此我們猜測(cè)復(fù)明片降低眼內(nèi)壓的原因可能因?yàn)樗幬锍煞忠种铺妓狒付鴾p少眼內(nèi)碳酸氫鹽的形成,從而使房水的產(chǎn)生減少,導(dǎo)致眼內(nèi)壓降低。通過血管進(jìn)入后房的陽離子主要是Na+,當(dāng)HCO3-與Na+結(jié)合形成NaHCO3時(shí),房水滲透壓升高,從而吸收水分使房水生成增加。如果抑制了碳酸酐酶的活性,使H2CO3生成減少,也就使HCO3-生成減少,即可導(dǎo)致房水生成減少,眼壓降低[14]。

    綜上所述,本研究結(jié)果表明碳酸酐酶Ⅰ、碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ可能是復(fù)明片治療青光眼的關(guān)鍵靶點(diǎn)。分子對(duì)接模擬試驗(yàn)也驗(yàn)證了預(yù)測(cè)的活性成分和靶點(diǎn)具有較好的結(jié)合活性,說明本研究的預(yù)測(cè)具有一定的可靠性,可以為進(jìn)一步研究復(fù)明片治療青光眼提供新的參考方向。

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