M受體阻斷劑及吸入糖皮質激素對不同分型慢性阻塞性肺疾病臨床療效及氣道炎癥的影響

曹 娟

蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸內科 安徽蚌埠 233000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是嚴重危害人民身體健康的重要慢性呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)包括咳嗽、咳痰、氣短和喘息，是一種進行性發(fā)展疾病。COPD伴隨氣道等呼吸系統(tǒng)慢性炎癥，以中性粒細胞、T淋巴細胞、肺泡巨噬細胞等浸潤為主，部分患者痰液還發(fā)生嗜酸粒細胞的增多的現(xiàn)象[1]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素[2-3]，是COPD治療的關鍵。糖皮質激素(ICS)已經(jīng)成功治療哮喘，但是在COPD的作用方面還沒有得到很好的研究。M受體阻斷劑在COPD治療方面的應用已經(jīng)成熟[4]，但是，為了更好地研發(fā)推廣新型M受體阻斷劑的應用，本研究分析了糖皮質激素和M受體阻斷劑(噻托溴銨)對不同分型慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者臨床癥狀和氣道炎癥的影響，進而研究氣道炎癥的發(fā)生機制，為M受體阻斷劑治療COPD的研究提供更豐富的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取安徽省蚌埠市蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸內科2019年度因慢性阻塞性肺疾病(COPD)就診的COPD加重期患者為研究對象，采集病史并完善相關檢查；按照慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版·2018)[5]進一步篩選試驗對象，共104例患者，其中男62例，女42例，年齡50～79歲，平均(61.35±11.17)歲。入選標準：無支氣管哮喘病史，未發(fā)生支氣管擴張；無其它任何危及生命的疾?。?個月內未進行糖皮質激素及M受體阻斷劑給藥治療。剔除標準[6]：病情較重，出現(xiàn)呼吸衰竭、肺性腦病不能完成試驗者；精神狀態(tài)差，不能配合完成試驗者；患有影響藥物療效判定的其它肺病者。

1.2設計和分組 采用完全隨機區(qū)組設計，通過隨機數(shù)字發(fā)生器將104例患者隨機分為兩組(n=52)：觀察組(連續(xù)6周使用噻托溴銨，18μg/次，1次/天[6])和對照組(連續(xù)6周吸入倍氯米松氣霧劑，250μg/次，3次/天[6])。

1.3方法 治療前，對所有患者進行肺功能和支氣管舒張試驗。測定第1秒用力呼吸容積(FEV1)和FEV1占預計值百分比，記錄臨床癥狀、生活質量評分；再取誘導痰，處理后分析白三烯B4(LTB4)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)含量，完成痰細胞計數(shù)和分類[6]。按照上述分組情況給藥治療后，再次進行數(shù)據(jù)采集和分析。方法如下：①肺功能檢查[6]。請患者封住鼻孔后將口接管放入嘴中，平靜呼吸數(shù)次，吸氣至肺總量(TLC)位后快速排空。隨即測定患者FEV1及FEV1占預計值百分比。試驗重復進行3次，取最佳值。②臨床癥狀評分。參照鄧永明[7]標準修定，包括咳嗽次數(shù)、咳痰量和氣促程度。得分越低表明受試者臨床癥狀越好，病情越輕。③生活質量評分。參照何梅[8]方法修定，包括氣促對患者日常生活的影響、患者的疲勞程度和情緒狀況。得分越低表明受試者生活質量越好。④痰的誘導及處理。用高滲鹽水沙丁胺醇氣霧劑壓縮霧化，使患者吸入得到痰液。將收集到的痰液去唾液后，按照標準處理后，用血細胞計數(shù)板進行細胞總數(shù)及分類計數(shù)，同時檢測其中細胞因子的含量。⑤按痰嗜酸細胞計數(shù)結果分別將觀察組、對照組患者分為A、B兩組：A組痰嗜酸粒細胞記數(shù)≥3%；B組為中性粒細胞明顯升高，且痰液嗜酸粒細胞記數(shù)<3%[9]。⑥噻托溴銨及必可酮的使用方法，嚴格按照說明書應用。⑦LTB4、TNF-α及MMP-9的檢測。嚴格按照試劑盒的說明，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定各因子含量。

2 結果

104例受試者均成功完成了實驗，其中觀察組52例(A組22例，B組30例)，對照組52例(A組24例，B組28例)。治療前，兩組患者個體之間無顯著性差異(P>0.05)；治療期間，患者未發(fā)現(xiàn)嚴重副作用。

表1 治療前兩組患者基本情況

治療后，觀察組(A、B組)和對照組(A組)臨床癥狀、生活質量評分均下降，與治療前相比具有顯著性差異(P<0.05)；對照組(B組)臨床癥狀評分下降，與治療前相比有顯著性差異(P<0.05)，生活質量評分沒有明顯變化，與治療前相比無顯著性差異(P>0.05)。所有受試者治療后FEV1、FEV1%具有顯著性差異(P<0.05)。但是，只有觀察組B組中性粒細胞及對照組A組嗜酸粒細胞具有顯著性差異(P<0.05)，其它各細胞變化均無顯著差異性(P>0.05)。另外，觀察組A組白三烯B4(LTB4)具有顯著性差異(P<0.05)，其它情況均無顯著性差異(P>0.05)。

表2 觀察組慢性阻塞性肺疾病評估測試評分比較(分，

表3 對照組慢性阻塞性肺疾病評估測試評分比較(分，

3 討論

COPD患病率和病死率逐年升高，為家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟負擔。急性加重期患者在短期內出現(xiàn)咳嗽、喘息加重、咳膿性痰和發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)；穩(wěn)定期患者癥狀輕微，比較穩(wěn)定。

COPD的發(fā)病機理還不是完全清楚，診斷主要依據(jù)病史、實驗室檢查等多方面綜合進行。其中，肺功能檢查對COPD的診斷具有非常重要的意義。FEV1的測定可提供決定性參數(shù)，與臨床癥狀保持較好的一致性。FEV1、FEV1%的降低可以診斷為氣流阻塞，肺功能障礙。LTB4主要源于活化的巨噬細胞和中性粒細胞，這兩種細胞是引發(fā)COPD炎癥的重要參與細胞，病發(fā)時能夠釋放腫瘤壞死因子TNF-α，對氣道結構細胞造成傷害。通過檢測LTB4的表達水平能夠判斷氣道炎癥狀態(tài)。LTB4水平顯著下降時，表明治療起到一定效果，病情逐漸穩(wěn)定。同理，TNF-α的檢測水平用于指示患者病情狀態(tài)，在COPD急性加重期中含量最高。MMP-9對保持肺功能的正常起到關鍵作用，過度分泌時，容易引發(fā)肺氣腫、COPD、支氣管哮喘等肺泡疾病[10]。

M受體阻斷劑是一種抗膽堿能藥物，能夠用于呼吸疾病的治療。噻托溴銨是近年研發(fā)得到的新型選擇性M受體阻斷劑，在COPD的治療中發(fā)揮了重要作用。它能夠有效改善呼吸問題，提高患者生活質量和肺功能，特別對急性加重期COPD患者具有很好療效。

糖皮質激素主要用于COPD急性加重患者的癥狀控制，已經(jīng)取得了顯著抗炎療效。但是，糖皮質激素用于COPD具有負效應，容易導致中性粒細胞數(shù)量的失調[11]。因此，糖皮質激素的使用需要謹慎，不可以過度使用。

本研究表明，連續(xù)給藥6周后，觀察組(噻托溴銨組)COPD患者臨床癥狀得到減輕，生活質量和肺功能得到提高；B組受試者中性粒細胞數(shù)顯著性降低(P<0.05)，其它細胞包括A組受試者各種細胞情況無顯著變化。說明噻托溴胺能夠減輕COPD患者氣道中性粒細胞的炎癥浸潤。對照組連續(xù)6周給藥后，患者臨床癥狀減輕，肺功能明顯提高(P<0.05)，但B組的生活質量無顯著改善；A組受試者嗜酸粒細胞數(shù)顯著降低(P<0.05)，其它細胞包括B組各種細胞無明顯改變，說明糖皮質激素能夠減少嗜酸粒細胞數(shù)目，改善臨床癥狀，對治療嗜酸性氣道炎取得較好效果。研究還發(fā)現(xiàn)，B組受試者(中性粒細胞為主)LTB4水平顯著性下降(t=6.300，P<0.05)，TNF-α無顯著變化，說明噻托溴銨在減輕中性粒細胞浸潤的同時，還能通過降低LTB4的方式緩解COPD患者的氣道炎癥。而所有受試者MMP-9沒有顯著變化，說明噻托溴銨和糖皮質激素均無法調節(jié)MMP-9的失衡。

由于糖皮質激素在COPD患者治療中的不良反應不是很明顯，可以根據(jù)患者體內細胞情況，選擇性吸入糖皮質激素或噻托溴銨進行急性治療。本次研究，為細胞水平進行COPD患者治療方案選擇提供了理論依據(jù)，為COPD的急性治療做出了貢獻。