腦小血管病與認(rèn)知障礙

鮑薇薇 李世英

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 河北唐山 063000

由于世界人口的老齡化和缺乏有效的治療方法，腦小血管病(CSVD)的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。目前的影像技術(shù)雖然不能詳細(xì)充分地觀察腦小血管的變化，但核磁共振技術(shù)(MRI)可以追蹤腦小血管病變對大腦結(jié)構(gòu)的影響。CSVD頭顱MRI最常見的影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙性腦梗死(LI)、腦白質(zhì)高信號(WMLs)、血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)和腦微出血(CMBs)等。本文對CSVD流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、病理生理、臨床表現(xiàn)及與認(rèn)知障礙的關(guān)系作如下綜述。

1 CSVD概述

CSVD是通過影響腦小動脈、微動脈、微靜脈、毛細(xì)血管及小靜脈結(jié)構(gòu)，并造成腦功能改變所引起的一組臨床疾病[1]。有關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CSVD約占全球缺血性卒中的 20%～30%，是老年人神經(jīng)功能喪失和認(rèn)知能力下降的主要原因，有約45%的癡呆由CSVD所致[2]。

目前認(rèn)為，CSVD最常見的病因是小動脈硬化，小動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度隨年齡的增長而增加，并且因高血壓病和糖尿病而加重。高血壓病和年齡增長是CSVD最重要的危險(xiǎn)因素[3]，其他潛在的危險(xiǎn)因素包括吸煙、酗酒、炎癥、血脂異常、運(yùn)動量減少、高同型半胱氨酸血癥、血管炎及遺傳性疾病等。CSVD研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展之一是發(fā)現(xiàn)由NOTCH3受體的高度定型突變引起的腦常染色體顯性遺傳動脈粥樣硬化性腦梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)是CSVD的最常見遺傳原因。

2 CSVD 病理改變及影像學(xué)表現(xiàn)

有研究認(rèn)為CSVD的病理改變包括小血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙、血腦屏障破壞、血管周圍組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等[4-5]。這些病理變化導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生凋亡、彌漫性軸索損傷、脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失等，出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)的缺血及出血性病變，由此引起一系列臨床和神經(jīng)影像學(xué)的改變。

2.1LI 由起源于Wills環(huán)和近端分支形成的穿通動脈閉塞引起，也稱為小的皮質(zhì)下梗死。病理學(xué)改變?yōu)榫奘杉?xì)胞吞噬含鐵血黃素形成皮質(zhì)下充滿液體的不規(guī)則腔隙(如圓形、卵圓形、管形)，伴周圍膠質(zhì)增生、動脈硬化及血管纖維蛋白樣壞死等。MRI下LI的T2加權(quán)像(T2WI)大部分是高信號區(qū)域，直徑為3～15mm，主要分布皮層下白質(zhì)和大腦及腦干的深層灰質(zhì)；在MRI下T1加權(quán)像(T1WI)為低信號且與腦脊液信號接近，在FLAIR序列上為邊緣高信號影。

2.2WMLs 腦小血管不完全閉塞會導(dǎo)致WMLs，形成腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的輕微脫色或軟化的缺血樣改變，病灶呈點(diǎn)狀或斑片狀。WMLs病理改變包括不同程度的神經(jīng)膠質(zhì)增生、髓鞘受損、血腦屏障泄漏或慢性彌漫性低灌注等。MRI下WMLs的T2加權(quán)像和FLAIR序列成像上為位于腦白質(zhì)的對稱性高信號，也可分布在皮質(zhì)下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)或側(cè)腦室旁(如基底節(jié))，在T1加權(quán)像其信號稍低于腦脊液。

2.3CMBs CMBs是局灶性鐵血黃素沉積的小區(qū)域，表明先前從受損小血管中滲出的血液，也表明血腦屏障破壞和內(nèi)皮功能紊亂是CMBs的重要發(fā)病機(jī)制。腦葉的CMBs主要與腦淀粉樣血管病變(CAA )有關(guān)，常見于顳葉后部和枕葉。幕下、基底節(jié)、丘腦的CMBs主要與高血壓所致的微血管病變相關(guān)。磁敏感加權(quán)成像(SWI)是評估CMBs的首選方法，比T2加權(quán)序列更敏感，在SWI表現(xiàn)為2～5mm微小圓形的低信號灶或信號缺失[6]。

2.4EPVS 病理學(xué)上認(rèn)為腦脊液循環(huán)障礙或星型膠質(zhì)細(xì)胞水通道失調(diào)可能引起血管周圍水腫和有毒血漿成分滲出，隨著更多的物質(zhì)通過血管滲透到血管周圍間隙，引起組織液增多及引流障礙，形成EPVS[7]。EPVS的臨床表現(xiàn)不典型，與年齡明顯相關(guān)，提示可能與腦老化有關(guān)；常與LI、WMLs并存，需通過MRI診斷。EPVS在MRI 通常與穿通血管流向相同，為直徑<3mm的線性、圓形或卵圓形病灶，主要位于基底節(jié)區(qū)，T1 、T2和FLAIR序列與腦脊液信號一致。

3 CSVD臨床表現(xiàn)

CSVD被認(rèn)為是一種緩慢進(jìn)展的疾病，除了表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損癥狀(腔隙綜合征)外，還包括進(jìn)行性認(rèn)知衰退、癡呆、精神障礙、步態(tài)異常、尿失禁(括約肌障礙)及日常生活能力下降等非典型癥狀，目前對于非典型癥狀的認(rèn)識還不夠充分。

3.1腔隙綜合征 近期皮質(zhì)下小梗死可能出現(xiàn)的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，稱為腔隙綜合征，主要表現(xiàn)為純運(yùn)動性輕偏癱、純感覺性卒中、感覺運(yùn)動性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱及發(fā)音困難——手笨拙綜合征[8]。

3.2認(rèn)知障礙及情感障礙 從早期的神經(jīng)病理學(xué)研究開始，CSVD一直是與血管性認(rèn)知障礙(VCI)聯(lián)系最緊密的血管病變。VCI包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)到血管性癡呆(VaD)的不同狀態(tài)。在臨床實(shí)踐中，認(rèn)知評估包括以下5個(gè)核心領(lǐng)域：執(zhí)行功能、注意力、記憶力、語言和視覺空間功能[9]。LI與WMLs均與情感障礙有關(guān)，以抑郁、焦慮、認(rèn)知減退為主要表現(xiàn)[10]。

3.3步態(tài)異常 較少有人認(rèn)識到CSVD還與步態(tài)異常和較差的功能結(jié)局有關(guān)，一些研究表明WMLs和CMBs都與步態(tài)障礙相關(guān)。WMLs是步態(tài)功能障礙的最重要預(yù)測因子，當(dāng)皮層-皮層、皮層與脊髓間的聯(lián)絡(luò)纖維被破壞時(shí)可引起步態(tài)異常，主要表現(xiàn)為類似于胼胝體前部及額葉LI引起的步態(tài)障礙，其特征在于步速較慢、基礎(chǔ)較寬且步幅較短[11]。CSVD中出現(xiàn)的典型步態(tài)功能障礙應(yīng)與血管性帕金森病步態(tài)相區(qū)別。

3.4排尿障礙 排尿障礙是CSVD中較常見卻又易被忽略的臨床表現(xiàn)，主要包括夜尿增多、急性尿失禁和尿急等，其發(fā)病機(jī)制可能是參加排尿調(diào)節(jié)的島葉、扣帶回、前額葉皮質(zhì)等受損。研究發(fā)現(xiàn)WMLs 患者可能在出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀認(rèn)知障礙前先出現(xiàn)排尿障礙，WMLs 患者尿失禁的發(fā)生率也較無WMLs 者高，推測與白質(zhì)通路受損有關(guān)[12]。

4 CSVD與認(rèn)知障礙

來自觀察性研究的證據(jù)表明CSVD的發(fā)生與認(rèn)知障礙、卒中后抑郁及生活健康質(zhì)量下降相關(guān)。CSVD不僅可導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，而且還會引起視空間/執(zhí)行能力下降、注意力反應(yīng)速度減慢、延遲回憶下降，甚至進(jìn)展為癡呆。CSVD通過損害腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的白質(zhì)束、前額葉-皮質(zhì)下電路傳導(dǎo)束和膽堿能神經(jīng)纖維束傳導(dǎo)等，與神經(jīng)退行性病變共同引起認(rèn)知障礙。

4.1LI與認(rèn)知障礙 LI 是CSVD的重要亞型，作為CSVD的預(yù)警信號已得到了廣泛認(rèn)可。LI使隨后的梗死和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上。LI主要發(fā)生在皮質(zhì)下和腦白質(zhì)，一般是否出現(xiàn)臨床癥狀、體征與病灶大小無關(guān)，取決于梗死灶的部位和數(shù)量。而不同部位的梗死所致認(rèn)知功能領(lǐng)域的損害也不同，如基底節(jié)、額葉的LI與視空間/執(zhí)行功能、定向力、抽象力、語言功能下降相關(guān)[13]，顳葉、基底節(jié)的LI與延遲回憶能力受損相關(guān)等。隨著LI病灶數(shù)目的增加，認(rèn)知功能進(jìn)一步下降。LI致認(rèn)知障礙機(jī)制可能是因?yàn)閾p害了基底節(jié)-前額葉的皮質(zhì)環(huán)路，使患者不能將指示概念轉(zhuǎn)變成特定的行為。

4.2WMLs與認(rèn)知障礙 WMLs通常被認(rèn)為是皮質(zhì)下VCI的最主要病因，尤其與整體認(rèn)知功能中執(zhí)行功能和信息處理速度的快速下降有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，WMLs多分布在半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)，通過引起髓鞘改變破壞皮質(zhì)下-皮質(zhì)區(qū)域的聯(lián)系纖維，主要導(dǎo)致信息處理傳導(dǎo)速度減慢。例如，前額-皮質(zhì)下之間的白質(zhì)破壞會影響執(zhí)行功能、自我控制及精神情感的調(diào)節(jié)。無論在健康的老年人群還是癡呆人群中，WMLs的病灶分布都與相應(yīng)的認(rèn)知行為領(lǐng)域之間關(guān)聯(lián)緊密[14]。WMLs的嚴(yán)重程度與年齡也有密切聯(lián)系[15]。通過對不同部位病灶的WMLs研究發(fā)現(xiàn)，與皮質(zhì)下WMLs相比，腦室周圍WMLs或額葉WMLs與認(rèn)知障礙有更強(qiáng)的相關(guān)性，更容易影響執(zhí)行功能；而顳葉WMLs與記憶衰退相關(guān)[16]。WMLs的出現(xiàn)可能會增加人群認(rèn)知功能下降或發(fā)展為MCI的風(fēng)險(xiǎn)，WMLs致MCI是一個(gè)長期累積的進(jìn)程，孤立的WMLs與嚴(yán)重的殘疾無關(guān)，早期WMLs與處理速度減慢和大腦連接網(wǎng)絡(luò)效率降低關(guān)聯(lián)。后期明顯的WMLs合并其他病變會引起嚴(yán)重的殘疾或癡呆癥。

4.3CMBs與認(rèn)知障礙 多項(xiàng)研究表明，CMBs在認(rèn)知障礙者中更常見，并且可能預(yù)示著認(rèn)知能力下降[17]。病灶數(shù)量、位置、大小和共存的病理都可能會增加認(rèn)知障礙。隨著CMBs數(shù)目的增加，認(rèn)知障礙的程度加重。不同部位CMBs對認(rèn)知損害有差異，腦葉CMBs致認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)在定向力障礙、視空間/執(zhí)行功能下降、語言障礙、信息處理能力下降；深部/幕下CMBs主要表現(xiàn)在運(yùn)動速度下降[18]。CMBs導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制尚無定論，有學(xué)者認(rèn)為可能與CMBs直接損傷皮質(zhì)-皮質(zhì)下、深部腦組織通路及白質(zhì)傳導(dǎo)纖維的完整性有關(guān)[19]。

4.4EPVS與認(rèn)知障礙 有研究發(fā)現(xiàn)EPVS破壞基底節(jié)、半卵圓中心等部位邊緣內(nèi)外側(cè)環(huán)路傳導(dǎo)束，可引起認(rèn)知功能下降。EPVS可分為半卵圓中心EPVS(CSO-EPVS)和基底節(jié)EPVS(BG-EPVS)。特別值得注意的是，EPVS尤其是BG-EPVS與WMLs遺傳易感性存在相關(guān)性，但EPVS與WMLs的發(fā)病機(jī)制之間是否存在重疊需要進(jìn)一步研究。EPVS對于腦間質(zhì)液的引流和廢物清除至關(guān)重要，它們是炎癥和淀粉樣蛋白積聚的部位，有研究發(fā)現(xiàn)CSO-EPVS與皮質(zhì)血管下淀粉樣蛋白β沉積有關(guān)，且與CAA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能是淀粉樣蛋白沉積阻礙了組織間液交換[20]。而Hansen等[21]研究顯示，BG-EPVS與皮質(zhì)下認(rèn)知障礙相關(guān)。EPVS致認(rèn)知障礙方面還包括視空間判斷能力障礙和詞匯記憶能力障礙等。

5 展望

目前我國CSVD很常見，不僅導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損癥狀，而且明顯影響其認(rèn)知、情感和日常生活能力。CSVD的認(rèn)知障礙可隨疾病進(jìn)展而緩慢進(jìn)展，盡管對人類健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，但除了管理血管危險(xiǎn)因素外，目前尚無特異性治療方法，因此CSVD的預(yù)防比治療更為重要，應(yīng)提高認(rèn)識并不斷提高診治水平，同時(shí)普及健康知識以引起患者的重視。此外，更應(yīng)積極探索CSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防和治療措施，以延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情，提高患者的生活質(zhì)量。