阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌： 1例報告并文獻復習

程弘敏，趙建夫，徐 萌

暨南大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510630

胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一，2018年約有100萬新診斷患者和78萬名患者死亡［1］。我國胃癌發(fā)病地區(qū)分布廣泛，但各地區(qū)病死率有明顯差異性，且有地理相對集中發(fā)生的趨勢［2］。大部分胃癌患者就診時已屬進展期，無法行手術治療。此類患者預后較差，一線化療中位生存期不足1年，抗血管生成藥物主要應用于二線或三線治療［3-4］。我科應用阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌1例，有效改善患者的生活質量，延長患者的生存期，現報道如下并進行文獻復習。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女性，60歲，因“胃脹納差2月，黃疸進行性加重1周”于2018年1月11日在我院接受治療。此前，患者2017年11月開始出現上腹部脹痛，進食后明顯，伴納差，偶有反酸、噯氣，無惡心嘔吐，無便血或黑便。2017年12月15日就診于外院，上腹部CT提示：胃竇部占位性病變，肝門區(qū)、腹主動脈旁多發(fā)淋巴結影，下腔靜脈癌栓，腹腔積液。胃鏡提示：胃體、胃竇、幽門、球部腫物侵犯，病理：中至低分化腺癌。胸腔彩超提示：左側胸腔積液。下肢彩超提示：左側小腿肌間靜脈血栓。左側腹股溝彩超：腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結，不除外轉移。循環(huán)腫瘤細胞：總數5個，其中上皮型2個，混合型2個，間質型1個。2018年1月11日患者為求進一步治療入我院，查體：皮膚鞏膜黃染，腹部膨隆，移動性濁音（+），雙下肢重度水腫。完善相關檢查CA19-9 5891 U/mL，CEA 8.49 ng/mL，總膽紅素330 μmol/L，直接膽紅素179 μmol/L。診斷為胃腺癌（cTxN3M1 G3 IVB期）。

1.2 治療方法

2018年1月16 日予“多西他賽80 mg”姑息化療。2018年2月13日開始予“甲磺酸阿帕替尼250 mg 1次/d+替吉奧40 mg 2次/d”口服維持抗腫瘤治療。2018年4月21日予“多西他賽100 mg”化療一程，后予“甲磺酸阿帕替尼250 mg 1次/d+替吉奧40 mg 2次/d”口服維持抗腫瘤治療。2018年6月20日、7月27日、9月21日分別予“紫杉醇脂質體160 mg第1、8天”化療，化療間歇期予“甲磺酸阿帕替尼500 mg 1次/d+替吉奧40 mg 2次/d”口服維持抗腫瘤治療。

1.3 治療結果

患者經積極治療后腹脹納差癥狀逐漸好轉，黃疸逐漸消退。2018年2月22日上腹部CT：胃體、胃竇、幽門壁、十二指腸球部增厚、僵硬，最厚處約1.8 cm，胃竇部可見向腔內形成軟組織腫塊，未突破漿膜層；胃小彎側、幽門下及腹主動脈周圍多個淋巴結影，部分腫大，大小約1.2 cm×0.8 cm。2018年6月10日上腹部MRI：胃體、胃竇、幽門壁、十二指腸球部增厚、僵硬，最厚處約1.7 cm。2018年9月7日上腹部MRI提示胃體、胃竇部胃壁增厚、僵硬，最厚處約1.0 cm，病變范圍較前明顯縮小，評價為部分緩解。規(guī)律復查CA19-9、CEA、AFP等腫瘤標志物均正常，查循環(huán)腫瘤細胞提示未檢測到CTC?；颊咴谥委熯^程中耐受性良好，未出現高血壓、尿蛋白、手足綜合征、嚴重骨髓抑制等藥物副作用。目前本例患者無進展生存期接近1年，經治療后明顯改善了生活質量，取得良好療效。

2 討論及文獻復習

由于胃癌早期缺乏特異的癥狀，約60%的患者在就診時已處于晚期，失去了手術治療的機會。目前對于晚期胃癌患者，藥物治療主要包括化學藥物及靶向藥物，對延長患者生存期以及提高其生活質量具有積極作用。晚期胃癌化療主要涉及4大類6種藥物：氟尿嘧啶類如卡培他濱、替吉奧（S-1）；紫杉類如多西他賽、紫杉醇；鉑類如順鉑、奧沙利鉑；拓撲異構酶抑制劑如伊立替康等。聯(lián)合化療較單藥化療能延長患者的生存期［5］，但一線治療仍缺乏統(tǒng)一標準，且未能很好地改善患者生活質量及延長生存時間。隨著血管生成相關通路對胃癌侵襲轉移的深入研究，針對血管生成相關通路中關鍵分子的抗血管生成分子靶向藥物為抑制胃癌進展，提高晚期胃癌療效提供了新的可能。

目前研究較為廣泛并已研發(fā)出相關分子靶向藥物的胃癌血管生成相關分子主要有血管內皮生長因子（VEGF）以及其受體，即血管內皮生長因子受體（VEGFR）；成纖維生長因子受體；基質金屬蛋白等。其中最為重要的是VEGF以及VEGFR［6-7］。貝伐珠單抗是一種特異性靶向VEGF-A的人源化單克隆抗體，目前已成功應用于多種實體腫瘤的治療中，包括結直腸癌、乳腺癌等［8-10］。然而根據現有的臨床試驗結果，貝伐珠單抗在晚期胃癌治療中并沒有如預期那樣使得患者獲益。AVAGAST研究作為一項多中心隨機對照試驗，旨在研究貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱以及順鉑作為晚期胃癌一線治療方案的臨床療效。盡管結果顯示貝伐珠單抗與安慰劑相比可提高總反應率（46.0%vs37.4%，P=0.0315）并延長中位無進展生存時間（6.7月vs5.3月，P=0.0037），但是在總生存時間上差異并無統(tǒng)計學意義（12.1月vs10.1月，P=0.1002）［11］。雷莫蘆單抗是一種完全人源性的靶向VEGFR的單克隆抗體，可特異性與VEGFR-2結合并阻止其活化，從而達到阻斷腫瘤血管新生的目的。REGARD研究顯示一線含鉑類和（或）氟尿嘧啶類化療后進展的轉移性胃/胃食管交界性腺癌二線治療用雷莫蘆單抗對比安慰劑可獲得生存獲益。RAINBOW研究顯示二線治療中紫杉醇+雷莫蘆單抗對比紫杉醇+安慰劑可使中位OS延長。基于上述研究，雷莫蘆單抗成為晚期胃癌二線治療的選擇之一［12-13］。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)并上市的一種小分子抗血管生成抑制劑新藥，它高度選擇性地通過抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，抑制血管內皮生長因子（VEGR）與其受體結合的信號轉導通路，包括Raf/MEK/ERK1/2、p38-MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路，從而強效抑制腫瘤血管生成和發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。它于2014年批準用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療，也是晚期胃癌標準化療失敗后可以明顯延長生存期的單藥，是胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，可提高患者依從性。阿帕替尼常見不良反應為骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、惡心嘔吐、口腔黏膜炎等，多數不良反應可通過暫停給藥、劑量調整或對癥處理實現逆轉及控制［15-16］。相關臨床研究顯示阿帕替尼聯(lián)合化療較單獨化療能提高患者的疾病控制率，改善患者的生活質量且不良反應可控［17］。有研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療組的客觀緩解率、疾病控制率均高于單獨化療組［18］，提示阿帕替尼聯(lián)合化療可明顯提高晚期胃癌的治療效果。另有研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療能夠提高晚期胃癌的治療效果，且不良反應可控［19］。上述臨床研究均顯示阿帕替尼聯(lián)合化療治療既往化療失敗、疾病進展或復發(fā)轉移的患者能明顯提高晚期胃癌患者的治療效果。因此，阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療進展期胃癌患者能否較單純化療取得更好的臨床療效值得探索。有研究通過體外實驗證明阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇或5-Fu在抑制腫瘤生長方面有協(xié)同作用，并且在4名確診為IV期胃腺癌的患者中，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇行轉化治療取得部分緩解后行根治性胃切除手術，且并沒有發(fā)生抗血管生成藥物的經典毒性，特別是胃腸穿孔，靜脈或動脈栓塞事件或出血，進一步證明阿帕替尼可提高化療的療效且安全性可接受［20］。另有研究顯示，替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼作為晚期胃癌患者的一線治療方案具有較好的臨床療效，患者生存可獲益，不良反應可耐受［21］。

本例患者取得良好療效，原因可能與聯(lián)合阿帕替尼后新生血管生成明顯受抑制，減少了原發(fā)灶和轉移灶的新生血供，延緩遠處轉移發(fā)生、減緩病灶擴散速度等有關［22］。阿帕替尼還可通過影響胃癌患者VEGFR-2的循環(huán)濃度，減弱腫瘤侵襲性，降低患者的病情進展風險，從而提高化療療效［23］。

另外，免疫治療因其獨特的機制為化療后進展的患者帶來了新的希望。機體的免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞可以通過不同途徑使機體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能有效殺傷腫瘤細胞，從而使腫瘤細胞在抗腫瘤免疫應答過程中幸免，即所謂的免疫逃逸［24］。腫瘤免疫治療就是重啟機體正常的抗腫瘤反應，從而控制與清除腫瘤。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，解除腫瘤免疫抑制，激活T細胞，發(fā)揮腫瘤殺傷功能。我國獲批的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑有納武單抗和派姆單抗。關于納武單抗，有一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究ATTRACTION-2入組的均為亞洲人群，顯示納武單抗用于至少接受過2種化療方案的晚期胃癌較安慰劑在客觀緩解率（11%vs0%）、1年OS率（26.2%vs10.9%）和中位OS（5.3月vs4.1月）方面都有顯著改善，且OS獲益不受PD-L1表達狀態(tài)的影響［25］。2018年ESMO更新了ATTRACTION-2研究的2年隨訪結果，納武單抗和安慰劑組2年OS率分別為10.6%和3.2%。關于派姆單抗，FDA基于Keynote 059研究在PD-L1陽性（CPS≥1%）亞組中觀察到較高ORR（16%vs6%），批準派姆單抗成為三線或以上PD-L1陽性晚期胃癌/胃食管結合部癌的治療選擇［26］。

免疫檢查點抑制劑單藥治療為期胃癌顯示出一定的效果，但還有很多問題需要解決：首先獲益人群尚不明確，有研究提示PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷、EB病毒陽性等可能是免疫檢查點抑制劑治療的潛在療效預測標志物。一項單中心Ⅱ期派姆單抗單藥治療未經選擇的轉移性胃癌的研究亞組分析顯示，PD-L1陽性（CPS≥1%）與PD-L1陰性患者ORR為50.0%與0（P＜0.01）；EB病毒陽性患者ORR可達100%，中位反應持續(xù)時間為8.5月；高-中-低突變負荷患者ORR分別為88.9%、20.0%和11.1%；MSI-H患者ORR可達85.7%［27］。其次，由于較低的有效率，從抗PD-1/PD-L1單藥免疫治療中獲益的胃癌患者有限，聯(lián)合化療或靶向治療可能是提高療效的有效途徑。多項免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療一線治療進展期胃癌的隨機對照試驗正在進行，并取得了比較好的客觀緩解率［28-29］。我們期待進一步地積極探索以尋求答案，從而進一步推動胃癌免疫治療的進展、提高療效，為眾多胃癌患者提供更加優(yōu)化的綜合治療方案。

綜上，晚期胃癌的綜合治療仍需大量臨床樣本的驗證，該個案報道是我們對阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的一次有益探索。