不同分子分型原發(fā)乳腺癌臨床病理特征及X線、超聲表現(xiàn)：140例23～35歲患者

曾 輝，陳衛(wèi)國，徐澤園，馬夢偉，文嬋娟，徐維敏

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510515

乳腺癌是女性乳腺最常見的惡性病變，中國女性乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且發(fā)病趨年輕化［1］。對于年輕乳腺癌年齡的定義，不同學(xué)者所提倡的年齡界限不同［2-3］?？傮w而言，年輕乳腺癌更具侵襲性、轉(zhuǎn)移性，組織級別更高及預(yù)后更差［4-5］。同時隨著乳腺癌綜合治療理念的發(fā)展，新標(biāo)準(zhǔn)下的乳腺癌分子分型作用日漸重要。乳腺X線及超聲檢查仍是乳腺癌篩查及診斷的“黃金”組合，已有研究分析不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征、單一X線或超聲表現(xiàn)特點(diǎn)［6-8］，本研究收集相關(guān)病例，嘗試綜合年輕乳腺癌不同分子分型的臨床病理特征、X線及超聲表現(xiàn)，并與非年輕乳腺癌群體對比，挖掘不同分子分型年輕乳腺癌的特征，為臨床提供相關(guān)診療決策信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2010年1月～2017年1月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)原發(fā)年輕乳腺癌140例（140側(cè)），年齡23～35歲，發(fā)病年齡31.78±2.87歲；同時隨機(jī)抽取同時期200例（200側(cè)）≥36歲乳腺癌作為對照組，發(fā)病年齡為50.17±9.22歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合年齡要求；術(shù)前均行乳腺X線、超聲檢查，且圖像符合診斷要求；未行術(shù)前放化療及未見局部復(fù)發(fā)；臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合年齡要求；術(shù)前乳腺X線、超聲檢查不完整，或圖像不符合診斷要求；術(shù)前存在放化療治療或發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)；臨床病理資料不完整。本回顧性研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 檢查儀器及方法

1.2.1 乳腺X線攝影 主要采用Siemens全數(shù)字化乳腺X線機(jī)（Mammomat Novation DR）及Hologic全數(shù)字化乳腺X線機(jī)（Selenia Dimensions DR），一般攝影條件為27～32 kV、28～68 mAs。所有病例均行常規(guī)頭尾位及內(nèi)外斜位攝影，必要時加照側(cè)位或局部點(diǎn)壓放大。

1.2.2 超聲檢查 使用Philiph IU 22超聲診斷儀，實(shí)時線陣高頻探頭，頻率為7.5～10 MHz。患者仰臥位，充分暴露胸部，選擇預(yù)設(shè)乳腺條件，行乳腺各象限及腋窩淋巴結(jié)掃查。觀察病變區(qū)域有無明確病灶及其邊界、內(nèi)部回聲、周圍組織變化、彩色血流及腋窩淋巴結(jié)情況。

1.3 閱片標(biāo)準(zhǔn)

由2位高年資的乳腺放射醫(yī)師參考ACR BI-RADS［9］對X線及超聲征象進(jìn)行回顧性分析，對判斷不一致時，與上級醫(yī)師共同討論，并做出最后判定。

1.4 免疫組織化學(xué)檢查

采用免疫組織化學(xué)檢測ER、PR、HER2及Ki-67，HER2（++）者行FISH檢測。根據(jù)ER、PR、HER2及Ki-67的表達(dá)情況大致分為4個分子亞型［10］：Luminal A：ER/PR（+），且PR高表達(dá)，HER-2（-），Ki67＜14%；Luminal B：HER-2陰性型：ER/PR（+），HER-2（-），且PR低表達(dá)或Ki67≥14%(+)；HER-2陽性型：ER/PR（+），HER-2（+）；HER-2過表達(dá)型：ER＆PR（-），HER-2（+）；三陰型：ER（-），PR（-），HER-2（-）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子分型年輕與非年輕乳腺癌的臨床特征

年輕乳腺癌以Luminal B型（82/140，58.6%）占比最多，HER2過表達(dá)型次之，Luminal A型占比最少。另外，各分子分型在發(fā)病部位、觸診情況、家族史及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同分子分型年輕乳腺癌病灶瘤徑大小差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以HER2過表達(dá)型瘤徑＞5 cm（46.2%）或2 cm＜瘤徑≤5 cm（46.2%）常見，但各亞型仍均以2～5 cm常見。不同分子分型的病理類型雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但均以IDC 2級多見。非年輕乳腺癌在發(fā)病部位、家族史、瘤徑大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觸診情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理類型差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 不同分子分型年輕乳腺癌的X線及超聲表現(xiàn)

140例不同分子分型年輕乳腺癌的乳腺X線主要征象具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025，表2）；其中Luminal A和Luminal B型主要以不規(guī)則腫塊伴鈣化多見（50%、35.4%，圖1～2），HER2過表達(dá)型主要表現(xiàn)為單純鈣化（57.7%，圖3），三陰性型主要表現(xiàn)為單純腫塊（44.4%，圖4）。腫塊及鈣化具體X線征象描述上，不同分子分型腫塊邊緣、鈣化形態(tài)存在差異，腫塊形態(tài)、鈣化分布則未見明顯差異。乳腺超聲主要征象不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.744，表2），不同分子分型均主要表現(xiàn)為腫塊伴鈣化；腫塊具體超聲征象描述上，其回聲性質(zhì)及血流情況方面存在差異，三陰性型相較其他分子亞型存在更多比例的混合回聲；Luminal A和Luminal B型血流信號常缺乏，而HER2過表達(dá)型和三陰性型則較常見內(nèi)部或/及邊緣血流信號。其他諸如腫塊形態(tài)、邊緣、生長方向、鈣化分布方面，各分子分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

乳腺癌在年輕女性中發(fā)病率相對較低，但它是導(dǎo)致40歲以下女性因腫瘤死亡的主要原因，且其生存率低于年老患者［11］。即使年輕乳腺癌患者常規(guī)接受更為密集的治療，年輕仍是腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立危險因素。與其他年齡階段乳腺癌相比，其可能具有更高的組織學(xué)級別、激素受體陰性、高增殖活性及淋巴管侵襲性［12］，且不同分子分型的乳腺癌治療及預(yù)后也各有不同。超聲對年輕女性乳腺癌篩查有重要作用，而且乳腺X線檢查對微鈣化檢測有高度敏感性，因此兩者組合運(yùn)用是年輕女性乳腺檢查的重要手段，本研究則主要探討不同分子分型年輕乳腺癌的臨床病理特征及X線、超聲特點(diǎn)，有機(jī)地將乳腺分子生物學(xué)改變、組織病理形態(tài)學(xué)及影像學(xué)進(jìn)行聯(lián)合分析。

本研究中不同年齡段的不同分子分型乳腺癌患者大部分因觸及乳腺腫物而行乳腺影像學(xué)檢查。年輕乳腺癌的分子亞型分布上，Luminal B型（82/140，58.6%）占比最多，HER2過表達(dá)型次之，與既往報道基本一致［13］；但三陰性型比例低于對照組，這與現(xiàn)有報道［7］不同，可能與病例數(shù)較少及年齡劃分不同有關(guān)。不同分子分型發(fā)病部位及家族史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙側(cè)乳腺發(fā)病率及無乳腺癌家族史與對照組類似。不同分子分型年輕乳腺癌病灶長徑差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且HER2過表達(dá)型病灶長徑＞5 cm（46.2%）或2 cm＜病灶長徑≤5 cm（46.2%）常見，但各亞型仍均以2～5 cm常見，接近于文獻(xiàn)報道［13］。不同亞型的病理類型雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均以IDC 2級多見，DCIS次之。本研究IDC發(fā)生率（97/140，69.3%）低于Darwis等［13］的報道，而接近于對照組（120/200，69.5%），而DCIS的發(fā)生率（21/140，15.0%）高于其發(fā)現(xiàn)及對照組（26/200，13.0%）。

表1 不同分子分型年輕與非年輕乳腺癌的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of young and non-young breast cancer with different molecular types

年輕乳腺癌不同亞型的X線表現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中Luminal A型表現(xiàn)為腫塊伴鈣化（7/14，50.0%）、腫塊呈不規(guī)則形、邊緣毛刺；Luminal B型表現(xiàn)為腫塊伴鈣化（29/82，35.4%）、腫塊呈不規(guī)則形、邊緣模糊；HER2過表達(dá)型表現(xiàn)為單純鈣化（15/24，47.7%）、形態(tài)多為細(xì)小多形性或/及細(xì)線樣，段樣分布；三陰性型表現(xiàn)為單純腫塊（8/18，44.4%）、腫塊呈不規(guī)則形、邊緣模糊。此外，LuminalA型腫塊邊緣表現(xiàn)細(xì)長毛刺，其出現(xiàn)率高于其他類型，可能表明毛刺征與ER/PR相關(guān)，且進(jìn)一步提示該類乳腺癌細(xì)胞周圍組織對乳腺癌細(xì)胞是包裹作用，其預(yù)后高于其他分子分型。不同于Wu等［14］Luminal A及Luminal B型乳腺癌腫塊多為橢圓形的研究結(jié)論，本組Luminal A、Luminal B型和三陰性型乳腺癌腫塊均多表現(xiàn)為不規(guī)則形，這可能與年齡分組不同相關(guān)。當(dāng)X線表現(xiàn)為單純鈣化時，HER2過表達(dá)型及Luminal B型以線樣鈣化或可疑惡性鈣化混合，呈段樣分布多見，高于其他兩種類型，可能與HER2陽性表達(dá)相關(guān)［15］。而年輕組中少部分病例（6/140，4.9%）X線表現(xiàn)為多發(fā)不規(guī)則形或橢圓形腫塊、串珠狀排列，邊緣模糊，腫塊內(nèi)不伴/伴鈣化，且分子分型主要為Luminal型（4/140，2.9%），病理類型主要為IDC或IDC伴DCIS，高于對照組；且鈣化位于腫塊外時，病理類型主要為DCIS或IDC伴DCIS。年輕組中不同亞型的超聲主要征象差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均表現(xiàn)為不規(guī)則實(shí)性低回聲團(tuán)伴鈣化，邊緣模糊，超聲表現(xiàn)類似于既往一項(xiàng)對小于30歲年輕乳腺癌的報道［16］；腫塊具體征象方面，Luminal A及Luminal B型病灶常無血供；但HER2過表達(dá)型及三陰性型病灶常見內(nèi)部血供或/及邊緣血供，這可能與病灶短期內(nèi)生長較快，腫瘤細(xì)胞壞死有關(guān)。超聲所見Luminal A及Luminal B型病灶邊緣模糊，而三陰性型病灶邊緣光整，該結(jié)論與部分研究報道［17］不同；超聲所見三陰性型乳腺癌病灶邊緣成角或毛刺，這部分研究結(jié)論［18］也不同。本研究發(fā)現(xiàn)年輕組乳腺癌超聲中Luminal A型病灶邊緣成角更多見，而三陰性型病灶邊緣多模糊，這可能是年齡劃分不同所致。淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素之一。本研究中年輕乳腺癌不同亞型的淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較對照組高，且以Luminal B型（18.3%）及三陰性型（16.7%）更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不同于之前文獻(xiàn)報道［19］，這可能與人種的不同相關(guān)。

表2 不同分子分型年輕乳腺癌的X線及超聲表現(xiàn)Tab.2 X-ray and ultrasonographic findings of young breast cancer with different molecular types［n(%)］

綜上所述，年輕乳腺癌常因觸及較大腫物就診（以2～5 cm多見），分子分型以Luminal B型多見，HER2過表達(dá)型次之；年輕乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例相較非年輕組更高，但各亞型間的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況不具有明顯差異。不同分子分型的X線表現(xiàn)具有一定特征性。此外，本組病例超聲主要征象雖不具特征性，但三陰性型較常出現(xiàn)混合回聲，各分子亞型血供也有所區(qū)別，因此術(shù)前可根據(jù)X線及超聲綜合表現(xiàn)作出初步分子分型判定。