COVID-19引起腎損害的機(jī)制分析及培元宣化解毒方的防治研究

張夏風(fēng) 包劍鋒 謝志軍 劉佳佳 溫成平

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，以下簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”）是一種因感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）而導(dǎo)致的傳染性疾病。傳播途徑是經(jīng)呼吸道飛沫傳播、接觸傳播、氣溶膠和糞口傳播。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、肌痛或疲勞［1］。嚴(yán)重者進(jìn)展至重型肺炎，以呼吸困難為主癥，甚至多臟器損害。作者通過對(duì)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院住院的60例新冠肺炎患者進(jìn)行臨床檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)在無腎病及藥物性腎損傷史的情況下，尿蛋白陽(yáng)性率為51.67%，尿蛋白和尿紅細(xì)胞共陽(yáng)率為11.67%。臨床上，作者采用中醫(yī)培土宣化解毒方來防治新冠肺炎腎損害獲得較好的效果。現(xiàn)就新冠肺炎引起腎損害機(jī)制及中醫(yī)藥的防治作用進(jìn)行深入探討。

1 新冠肺炎患者出現(xiàn)腎損害機(jī)制的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

1.1 S蛋白與ACE2結(jié)合引起腎損害 研究表明，新冠病毒肺炎伴腎損害與ACE2蛋白相關(guān)。SARS-CoV-2病毒屬于SARS病毒屬，該病毒通過刺突糖蛋白（spike glycoprotein，即S蛋白）這種跨膜糖蛋白與細(xì)胞表面ACE2蛋白（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2蛋白）結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制［2］。有研究在尿液中檢測(cè)出SARS-CoV-2病毒，確定泌尿系統(tǒng)是感染路徑之一［3］?；趩渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，確定足細(xì)胞和近端腎小管細(xì)胞為該病毒的腎臟宿主細(xì)胞［4］。ACE2在腎小管細(xì)胞中表達(dá)水平較高，具有保護(hù)腎小球和腎小管間質(zhì)的作用。腎小管細(xì)胞具有重吸收和排泌功能，在排泄代謝產(chǎn)物、維持體液平衡和酸堿平衡的維持中起著關(guān)鍵作用。腎小管細(xì)胞損傷可導(dǎo)致腎小管壞死，加重腎間質(zhì)纖維化，向腎間質(zhì)分泌多種趨化因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚，導(dǎo)致尿蛋白、肌酐或尿素氮升高［5］。故SARS-CoV-2病毒感染腎臟可導(dǎo)致腎功能損害、腎衰竭，甚至死亡。ACE2是一種I型膜蛋白，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的重要組成部分，主要在心臟、腎臟、肺和腸道中表達(dá)［6］。RAS是有調(diào)節(jié)血壓、水電解質(zhì)平衡等作用的肽能系統(tǒng)，由ACEAngⅡ-AT1R軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas R軸構(gòu)成，正常生理狀態(tài)下，兩軸處于動(dòng)態(tài)平衡。SARS-CoV-2的s蛋白與ACE2結(jié)合導(dǎo)致ACE2水平下調(diào)，ACE水平相對(duì)增加，ACE/ACE2平衡失調(diào)。ACE2有將Ang Ⅱ水解為Ang（1-7）的作用，當(dāng)ACE2水平下降，RAS向ACE-Ang Ⅱ軸傾斜，加重腎損害［7-8］。

1.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴加重腎損害 有臨床數(shù)據(jù)表明，COVID-19患 者體內(nèi) IL-1β、IL-7、IL-8及 IFN-γ等細(xì)胞因子濃度高于健康對(duì)照者；而重癥患者體內(nèi)IL-2、IL-10及TNF-α的濃度高于普通感染者［1］。SARS-CoV-2引起體液中多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生。細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌的多種小蛋白，有控制細(xì)胞增殖和分化以及調(diào)節(jié)血管生成以及免疫和炎癥反應(yīng)的功能，用于細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和溝通［9］。該病毒感染活化T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞等，引起 “細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致多臟器損傷［10］。在腎臟中，細(xì)胞因子誘導(dǎo)組織固有細(xì)胞增殖，提高內(nèi)皮細(xì)胞促凝活性及擾亂基底代謝，從而加重腎損害［11］。

2 新冠肺炎患者出現(xiàn)腎損害機(jī)制的中醫(yī)學(xué)研究

王永炎院士及仝小林院士認(rèn)為新冠肺炎屬于“寒濕疫”［12-13］。一是疾病暴發(fā)時(shí)，武漢正值冬季，偏逢連綿陰雨，加重寒濕之氣。二是新冠肺炎患者表現(xiàn)出“寒濕”的癥狀，若寒濕阻肺，可見胸悶氣短，干咳少痰；若寒濕礙脾，可見胃脘痞滿，腹瀉便溏。此外，患者舌暗胖大，舌苔厚膩，甚至腐苔，脈弱滑或濡，寒濕之象顯著。總而言之，本病病因重在濕邪夾帶寒、毒邪。本病病位在肺脾。病機(jī)為脾肺兩虛、濕毒內(nèi)陷。

臨床上，素體元虛患者的病情較重，預(yù)后較差，與“腎精虧虛”的生理特點(diǎn)相關(guān)。素體元虛者，一方面，元陰、元陽(yáng)不足，腎精匱乏，腎氣化生無源；另一方面，肺、脾、腎三臟生氣無力，水液代謝失常。溫病大家柳寶詒在《溫?zé)岱暝础分刑岢觯骸昂爸畠?nèi)伏者，必因腎氣之虛而入，故其伏也，每在少陰［14］?！薄叭裟I虛不能托邪，則伏于臟而不得外出，病即深而重?！毙胺訇?，與外感寒濕疫毒相合，素體元虛者腎氣虛衰，無力抗邪，故易引毒內(nèi)陷，腎陽(yáng)受損，甚則腎陰陽(yáng)兩虛。

濕邪重濁，趨下，與腎同氣相求?！稖夭l辨》中述：“濕之為物也……其流于下焦也，與少陰癸水合?！逼楹筇熘荆瑲庋?，對(duì)本病預(yù)后有直接影響。濕為陰邪，久蘊(yùn)傷脾陽(yáng)，《溫病條辨》中記載“傷脾陽(yáng)，在中則不運(yùn)痞滿，傳下則洞泄腹痛［15］?！逼㈥?yáng)不足，運(yùn)化無力，久致腎陽(yáng)虧虛。脾胃運(yùn)化水谷及水液的代謝，有賴于命門相火之陽(yáng)蒸騰氣化。腎為胃之關(guān)，“關(guān)門不利，故聚水而從其類也?！比裟I氣虧虛，相火不足，則加重脾胃運(yùn)化功能障礙。脾主四肢，濕濁困脾，日久克水，腎陽(yáng)溫煦，脾腎兩虛，生化乏源，濕濁困肌，氣機(jī)阻滯，癥見乏力，肢體重著。

《溫病條辨》中自注：“化源絕，乃溫病第一死法?！蹦I主納氣，肺司呼吸，金水相生，肺病及腎，即母病及子，肺腎兩虛則肅降無力，氣納不利，氣浮無根，寒濕陰邪傷肺腎，肺腎陰虛，致陰傷陽(yáng)氣無以根，肺焦陰傷無以生陽(yáng)，腎為氣之根，腎陰傷無以納氣，甚則喘脫。又肺腎為水之上下源，肺腎兩虛致水液代謝失調(diào)。所以為防寒濕疫毒邪犯腎元加重病情，治療重在脾肺。

3 培元宣化解毒方治療新冠肺炎伴腎損害

3.1 培元宣化解毒方治療新冠肺炎伴腎損害分析 為防治新冠肺炎進(jìn)一步誘發(fā)腎損害，中醫(yī)治療著重在補(bǔ)益脾肺，顧護(hù)元?dú)?。培元宣化解毒湯采用培元宣化解毒法，培元以益腎健脾生金、宣肺疏風(fēng)、化濕解毒以扶正截毒。由黨參、蒼術(shù)、淮山藥、茯苓、生麻黃、杏仁、金銀花、厚樸、虎杖、生姜、炙甘草組成。培元既是顧護(hù)元?dú)?、滋生正氣，亦是培育肺、脾、腎之氣。脾主中州，寒濕疫毒為陰邪，易傷脾胃之陽(yáng)，脾虛失運(yùn)，水濕停滯。吳鞠通提出：“開溝渠，運(yùn)中陽(yáng)，崇剛土，作堤防之治［16］?！币虼酥畏ㄒ耘嘤?dú)狻剡\(yùn)脾陽(yáng)、疏通水道為主。方中黨參、山藥補(bǔ)中益氣，健脾益肺補(bǔ)腎以顧護(hù)元?dú)?。用辛溫苦燥之厚樸開降中焦氣機(jī)［17］，以祛寒濕。茯苓利濕健脾，蒼術(shù)燥濕健脾。生姜解表溫中，溫肺止咳，合而祛除中焦寒濕。太陰寒痰濕毒，阻礙肺氣宣發(fā)肅降，故治上焦重在“開肺氣”。方中麻黃通行腠理，使阻滯濕邪從汗液或小便排出。且麻黃兼具開宣肺氣，通利水氣之功。杏仁降氣平喘，化痰止咳。兩者同入肺經(jīng)，宣降相宜，加強(qiáng)宣發(fā)肅降的功效。寒濕散行，疫毒待解。方中用金銀花、虎杖清熱解毒。炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合而健脾益肺以護(hù)腎，祛邪外出。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黨參、茯苓［18］及山藥［19］有調(diào)節(jié)腸道菌群，提高免疫力的作用。蒼術(shù)揮發(fā)油［20］、金銀花富含的黃酮類和揮發(fā)油［21］及虎杖的成分大黃素［22］有較強(qiáng)的抗病毒作用。山藥提取物通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的SHC/Ras/Raf1激活途徑抑制RAS［23］?？梢娭兴幵诳共《竞驼{(diào)節(jié)RAS有一定作用。對(duì)該方的生物信息學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果顯示：處方核心靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)功能與G蛋白偶聯(lián)肽受體活性及腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)，或通過影響ACE2等核心靶點(diǎn)功能來影響病毒與肺部細(xì)胞的結(jié)合，抑制疾病進(jìn)展。

3.2 培元宣化解毒方治療新冠肺炎腎損害病案舉隅 患者，男，34歲，2020年2月7日因“發(fā)熱伴干咳9d，新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性1d”收治于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院。入院檢查報(bào)告顯示，血肌酐122μmol/L偏高，否認(rèn)既往腎病史。診斷為新冠肺炎（普通型）。予吸氧、凱因益生500.000萬U霧化2次/d、克力芝2片口服1次/12h、鹽酸阿比多爾顆粒2袋口服3次/d聯(lián)合抗病毒治療，林格補(bǔ)液支持治療。2月8日，患者訴干咳少痰，痰白黏，發(fā)熱，偶有胸悶氣喘，泄瀉，腰膝酸軟，夜尿頻多，無乏力，胸痛，口干等，舌淡紅，邊有齒痕，苔白膩，脈滑數(shù)。中醫(yī)診斷為寒濕疫，肺脾兩虛證。治以培元宣化解毒。方用培元宣化解毒方加減，處方：黨參9g，蒼術(shù)9g，淮山藥9g，茯苓9g，生麻黃9g，杏仁9g，金銀花12g，厚樸9g，虎杖15g，生姜9g，薏苡仁30g，川芎15g，炙甘草6g。3劑，水煎分早晚兩次口服。

2月10日查24h蛋白尿顯示，尿α1微量球蛋白14.62mg/L，尿β2微球蛋白6607.2mg/L，尿視黃醇結(jié)合蛋白4.01mg/L，血肌酐116μmol/L，提示腎小管損傷。中醫(yī)復(fù)診，患者訴發(fā)熱，乏力，咳嗽痰白，口干多飲，無惡寒，無泄瀉等。舌紅，邊有齒痕，苔白膩，脈滑數(shù)。中醫(yī)診斷為寒濕疫，肺脾兩虛證。治以培元宣化解毒。方用培元宣化解毒方加減，處方：黨參9g、蒼術(shù)9g、淮山藥9g、芡實(shí)15g、茯苓9g、生麻黃9g、杏仁9g、金銀花12g、厚樸9g、虎杖15g、生姜9g、地龍9g、射干6g、炙甘草6g。5劑，水煎分早晚兩次口服。2月15日，復(fù)查報(bào)告顯示，尿α1微量球蛋白12.03mg/L，尿β2微球蛋白2375.5mg/L，尿視黃醇結(jié)合蛋白0.5mg/L，血肌酐92μmol/L，較前顯著好轉(zhuǎn)。

按語(yǔ)：本案患者西醫(yī)診斷為“新型冠狀病毒肺炎”，中醫(yī)診斷為“寒濕疫”。素體氣虛濕盛，外感寒濕疫毒，元?dú)鉄o力驅(qū)邪，反引邪毒內(nèi)陷，傷及下焦腎元。方中黨參益氣，蒼術(shù)及薏苡仁健脾化濕，山藥、芡實(shí)、茯苓健運(yùn)益腎，麻黃、杏仁宣降肺氣，金銀花、虎杖清解疫毒，厚樸、川芎理氣化痰，生姜溫陽(yáng)助火，炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合而健脾助運(yùn)，益腎護(hù)元，宣肺疏風(fēng)，化濕解毒。2診寒濕疫毒郁而化熱，故在原方培元宣化解毒基礎(chǔ)上，加用地龍、射干清熱化痰。

4 結(jié)語(yǔ)

新冠肺炎是新發(fā)傳染性疾病，相關(guān)研究在進(jìn)一步進(jìn)行中?，F(xiàn)有資料顯示，新型冠狀病毒通過ACE2蛋白靶點(diǎn)感染細(xì)胞，直接或間接造成腎損害。又因病毒感染誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴及RAS失衡使腎損害加重。除急性呼吸窘迫綜合癥等肺部重癥，肺外的臟器損害也是本病致死的原因。所以有必要采取措施，在本病初中期控制病情進(jìn)一步惡化。

新冠肺炎暴發(fā)于2019年末2020年初，無論是源發(fā)地武漢或傳播地杭州的氣候總以寒濕居多，與疫毒相合侵襲人體。再者，本病患者的臨床癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、痞滿、腹瀉、舌苔厚膩或腐等，屬于寒濕之象。多位醫(yī)家認(rèn)同本病中醫(yī)辨病屬于“寒濕疫”。寒濕為陰邪，易傷陽(yáng)氣，病久易傷及元陰、元陽(yáng)，影響腎功能，易向重型肺炎轉(zhuǎn)化。

培元宣化解毒方采用扶正解毒法，擬健脾滋腎補(bǔ)肺，運(yùn)脾溫陽(yáng)，宣肺疏風(fēng)，化濕解毒，來顧護(hù)元?dú)?，使正氣漸盛；清疏宣肺，升降得因，使邪有出路；肺脾氣足，則命門火生，元陰充沛；清熱解毒，使疫毒祛。本方中部分藥物在抗病毒，提高免疫力方面有藥理學(xué)支持。關(guān)于本方對(duì)ACE2蛋白、細(xì)胞因子風(fēng)暴及RAS的調(diào)節(jié)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，“寒濕疫”病位在肺脾，若肺脾兩虛則易向重癥演化。所以在新冠肺炎初中期采用培元宣化解毒方提高免疫力，祛解疫毒，防治本病向重癥轉(zhuǎn)變發(fā)展。