927例兒童藥品不良反應(yīng)回顧性分析

柳仁鳳，周麗芳，蔣 云，周辰怡

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科，江蘇 蘇州 215000)

兒童的身體發(fā)育不成熟，尤其是肝腎功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官、系統(tǒng)發(fā)育尚不健全，藥物在其體內(nèi)的代謝、排泄和耐受性較差，較成人更易發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，因此，應(yīng)加強(qiáng)兒童ADR的監(jiān)測力度[1]。現(xiàn)通過對(duì)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(以下簡稱“我院”)927例兒童ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為提高臨床合理用藥水平、減少兒童ADR的發(fā)生、保障兒童用藥安全提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2017-2018年我院臨床藥學(xué)室收集并上報(bào)的兒童ADR報(bào)告，共927例。

1.2 方法

建立Excel電子表格，將收集到的927例ADR信息導(dǎo)入。采用回顧性分析方法，應(yīng)用Excel軟件及人工篩選等，按患兒性別、年齡、給藥途徑、十大系統(tǒng)用藥、原患疾病、涉及的藥品種類、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)以及ADR的臨床轉(zhuǎn)歸等項(xiàng)目依次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[2]。十大系統(tǒng)用藥包括呼吸系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥、泌尿系統(tǒng)用藥、免疫系統(tǒng)用藥、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)用藥、皮膚系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥和生殖系統(tǒng)用藥。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患兒的性別、年齡分布

927例兒童ADR中，新的ADR有217例。根據(jù)聯(lián)合國“兒童權(quán)利公約”定義，本研究中，≤3歲為嬰幼兒，>3～6歲為學(xué)齡前期，>6～12歲為學(xué)齡初期，>12～18歲為青春期[3]。927例患兒中，男性患兒623例(占67.21%)，女性患兒304例(占32.79%)，男女比例為2.05∶1；發(fā)生ADR嬰幼兒病例數(shù)較多，見表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患兒的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in children with ADR

2.2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

927例ADR的給藥途徑主要為靜脈給藥(607例，占65.48%)，見表2。607例靜脈給藥發(fā)生ADR的患兒中，嬰幼兒為346例(占37.32%)，見表3。

表2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of routes of administration that induced ADR

表3 靜脈給藥所致ADR中患兒的年齡分布Tab 3 Distribution of age in children with ADR induced by intravenous administration

2.3 ADR所涉及的十大系統(tǒng)用藥、原患疾病分布

927例ADR中，呼吸系統(tǒng)用藥引發(fā)的ADR較多，共588例(占63.43%)，見表4。579例發(fā)生ADR的嬰幼兒中，ADR病例數(shù)排序居前10位的原患疾病包括急性上呼吸道感染、支氣管肺炎、支氣管炎、肺炎、胃腸炎、急性扁桃體炎、急性淋巴細(xì)胞性白血病、膿毒血癥、慢性喘息性支氣管炎和先天性心臟病等(共424例)，見表5。

表4 引發(fā)ADR的十大系統(tǒng)用藥情況Tab 4 Top 10 systemic medication that induced ADR

表5 發(fā)生ADR的嬰幼兒中病例數(shù)排序居前10位的原患疾病分布Tab 5 Distribution of top ten primary diseases ranked by number of infants and young children with ADR

2.4 引發(fā)ADR的藥物種類分布

927例ADR共涉及3大類藥品，其中化學(xué)藥品引發(fā)的ADR最多，共796例(占85.87%)，見表6。579例嬰幼兒ADR中，引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品包括注射用五水頭孢唑林鈉、注射用炎琥寧、鹽酸賴氨酸氯化鈉注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用拉氧頭孢鈉、注射用頭孢美唑鈉、頭孢丙烯干混懸劑、鹽酸溴己新葡萄糖注射液、注射用乳糖酸阿奇霉素和注射用頭孢尼西鈉(共226例，占39.03%)，見表7。

表7 發(fā)生ADR的嬰幼兒中病例數(shù)排序居前10位的藥品及其臨床表現(xiàn)Tab 7 Top 10 drugs ranked by number of infants and young children with ADR and the clinical manifestations

表6 引發(fā)ADR的藥物種類分布Tab 6 Distribution of types of drugs that induced ADR

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

927例ADR累及全身多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，共974例次，其中最常見的為皮膚及其附件損害(632例次，占64.89%)，見表8。

表8 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 8 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

2.6 ADR的臨床轉(zhuǎn)歸

927例發(fā)生ADR的患兒在出現(xiàn)臨床癥狀后經(jīng)停用可疑藥物并根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行對(duì)癥治療后，痊愈167例(占18.02%)，好轉(zhuǎn)760例(占81.98%)，無死亡病例。

3 討論

3.1 ADR與患兒性別、年齡的關(guān)系

由表1可見，927例發(fā)生ADR的患兒中，男女比例為2.05∶1，男性患兒ADR發(fā)生率明顯高于女性患兒，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[4-5]。由于我國的人口性別比例失調(diào)[6]，加之我院ADR遵循自愿上報(bào)原則，有一定的漏報(bào)[7]，可能影響上報(bào)ADR中患兒的性別比例。在年齡方面，發(fā)生ADR的嬰幼兒病例數(shù)所占比例高達(dá)62.46%，主要是因?yàn)閶胗變焊髌鞴侔l(fā)育不全，免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)藥物的代謝能力和耐受性均較成人差，易導(dǎo)致ADR的發(fā)生[8]。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系

由表2可見，靜脈給藥是引發(fā)兒童ADR的主要給藥途徑，占兒童ADR總病例數(shù)的65.48%，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-11]。一般來醫(yī)院就診的都是感染較重的患兒，患兒的病情變化又比較快，選擇靜脈給藥的占多數(shù)。靜脈給藥，藥物不經(jīng)黏膜屏障，直接進(jìn)入血液循環(huán)，不產(chǎn)生首過效應(yīng)，起效較快，但藥物的濃度、不溶性微粒等因素容易引發(fā)ADR[5]。由表3可見，患兒年齡越小，選擇靜脈給藥則越多，主要由于兒童是一個(gè)特殊的群體，語言表達(dá)能力有限，年齡越小，越不容易溝通，甚至無法溝通。因此，兒科醫(yī)師在給患兒選藥時(shí)，應(yīng)盡量遵循“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”的給藥原則；在必須靜脈給藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品說明書的要求使用，密切觀察，以加強(qiáng)兒童用藥的安全性[1]。

3.3 ADR與十大系統(tǒng)用藥、原患疾病的關(guān)系

由表4—5可見，引發(fā)兒童ADR的藥物主要涉及呼吸系統(tǒng)用藥(占兒童ADR總病例數(shù)的63.43%；發(fā)生ADR的嬰幼兒中，病例數(shù)排序居前10位的原患疾病大部分為呼吸系統(tǒng)疾病，與其他文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]。嬰幼兒口腔短小，支氣管狹窄，軟骨柔軟而缺乏彈性，支撐作用欠缺，黏膜血管又比較豐富，纖毛運(yùn)動(dòng)能力差，清除力弱，肺組織發(fā)育不全，肺含血量多而含氣量少，易被黏膜堵塞；小兒呼吸道的特異性和非特異性免疫功能均較差[12-13]。因此，從解剖學(xué)和呼吸道免疫特點(diǎn)來看，兒童尤其是嬰幼兒更易發(fā)生呼吸道感染。當(dāng)前，很多家長一方面關(guān)心則亂，另一方面缺乏兒童呼吸系統(tǒng)疾病的知識(shí)，導(dǎo)致兒童的就診率較成人高，隨之引發(fā)的ADR數(shù)量也增加。

3.4 ADR與藥物品種的關(guān)系

由表6可見，引發(fā)兒童ADR的藥物中絕大部分為化學(xué)藥(占兒童ADR總病例數(shù)的85.87%)，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[14-15]。由表7可見，引發(fā)嬰幼兒ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品均屬于化學(xué)藥，與表6的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致?；瘜W(xué)藥在上市前都要進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)，而國內(nèi)兒童尤其是嬰幼兒作為受試者參與的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目少[16]。因此，很多會(huì)在兒童身上發(fā)生的ADR并未被發(fā)現(xiàn)，在藥品說明書中也無法注明。鑒于兒童ADR數(shù)據(jù)缺乏的現(xiàn)狀，臨床上在給兒童用藥時(shí)要加強(qiáng)監(jiān)測力度，盡可能地減少兒童ADR的發(fā)生。同時(shí)，每個(gè)兒童的體質(zhì)有差異，嬰幼兒、過敏性體質(zhì)的患兒在缺乏兒童用藥指導(dǎo)的情況下，很容易發(fā)生ADR，所以在用藥中更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。

3.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

由表8可見，皮膚及其附件是兒童ADR主要累及的器官和(或)系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)以皮疹和瘙癢為主，與其他文獻(xiàn)報(bào)道

一致[17]。由表7可見，嬰幼兒ADR大多由抗菌藥物引起，臨床表現(xiàn)以皮疹為主，與藥品說明書、相關(guān)文獻(xiàn)[18]以及表8中的數(shù)據(jù)保持一致。幾乎所有的抗菌藥物均可引起輕重不一的變態(tài)反應(yīng)，最多見者為皮疹[19]。皮膚中免疫效應(yīng)細(xì)胞較豐富，易產(chǎn)生過敏反應(yīng)；同時(shí)，皮膚及其附件方面的損害比較直觀，且皮膚過敏者一般會(huì)感覺到瘙癢，易被察覺，因此，該類ADR上報(bào)較多。鑒于兒童是一個(gè)特殊的群體，大部分患兒根本無法正確表達(dá)用藥以后的異常反應(yīng)，因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡可能提前告知患兒監(jiān)護(hù)人用藥后可能出現(xiàn)的ADR，患兒監(jiān)護(hù)人也要積極與醫(yī)護(hù)人員配合，多溝通、多觀察，共同做好兒童的看護(hù)。

3.6 ADR的臨床轉(zhuǎn)歸

927例發(fā)生ADR的患兒經(jīng)對(duì)癥治療和處理后轉(zhuǎn)歸良好，無死亡病例。由表8可知，兒童ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)主要是癥狀較容易被觀察到的皮膚和胃腸道，所以大多數(shù)ADR能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，從而能及時(shí)處理。ADR無法避免，但可以采取一定方法來減少其發(fā)生，并降低其影響。建議臨床用藥后要加強(qiáng)觀察，針對(duì)易引發(fā)ADR的藥物進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)異常，立即采取有效措施救治，降低影響[20]。

總之，兒童由于特殊的生理特點(diǎn)，身體還未發(fā)育完善，比成人容易發(fā)生ADR，故監(jiān)測兒童ADR很有價(jià)值[21]。臨床上應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)兒童ADR的監(jiān)測與上報(bào)；由于兒童的表達(dá)能力有限，患兒監(jiān)護(hù)人的觀察也相當(dāng)重要，患兒監(jiān)護(hù)人應(yīng)在治療過程中密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常情況立即與醫(yī)務(wù)人員溝通，醫(yī)患合作，預(yù)防和減少兒童ADR的發(fā)生，共同促進(jìn)兒童臨床合理用藥。