臨床藥學服務中的利福平不良反應分析

晉仁云

（青海省藏醫(yī)院藥劑科，青海 西寧 810007）

20世紀90年代末，由于耐藥菌等方面的問題，致使已經(jīng)多年銷聲匿跡的結(jié)核病又在世界范圍內(nèi)卷土重來。而利福平作為治療結(jié)核病的主要藥物之一，被廣泛應用，與此同時，因服用利福平而造成的反良反應癥狀也隨之增加，嚴重者甚至引起患者死亡[1]。本文就搜集到的150例利福平不良反應病例，進行了分析，以此來促進臨床上使用利福平的安全可靠性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究資料來源于王永銘教授1960年至1997年期間主編的巜藥物不良反應1960年-1997年多媒體光盤》中，還有的來源于查閱巜中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫》以及巜中國藥學文摘》中。共搜集利福平引起的不良反應150例，其中男95例，女45例，性別不詳者10例?；颊吣挲g30～65歲?；颊哂盟巹┝繛?50～600 mg/每日?；颊叻幒蟪霈F(xiàn)不良反應的時間3 min～3個月?；颊咧幸蛑委熃Y(jié)核病時，服用利福平出現(xiàn)不良反應的占90%左右，因治療麻風病時服用利福平出現(xiàn)不良反應為1.5%左右，因治療非結(jié)核病服用利福平出現(xiàn)不良反應為8.5%左右。

1.2 具體分析方法和病例收集標準

關于期刊中查閱的相關利福平不良反應病例，根據(jù)病例的相關報道，逐一參照國家衛(wèi)生部門關于不良反應監(jiān)測中心所指定的標準和原則，對病例的分析標準至少符合以下三項標準：（1）所選病例屬于服藥后發(fā)生的不良反應。（2）所選病例均符合不良反應類型。（3）病例中患者均在停藥后，有明顯的改善。所搜集到的每個病例，其不良反應均為按照世界衛(wèi)生組織國際藥品監(jiān)測合作中心規(guī)定的不良反應標準進行分類。有關患者過敏性的收錄標準定為：患者病例報告中，經(jīng)醫(yī)生診斷為休克、昏迷、心跳呼吸驟停。有關患者急性腎衰竭的收錄標準定為：患者病例報告中顯示，患者服用利福平數(shù)小時或者數(shù)日后，出現(xiàn)少尿甚至于無尿現(xiàn)象、腎小球濾過率快速下降至正常值的50%之內(nèi)。關于患者嚴重肝功能受損的收錄標準為：經(jīng)醫(yī)生診斷且病例報告中顯示，患者服用藥物后肝功能出現(xiàn)異常、凝血酶原活動度明顯小于50%。對所有搜集到的服用利福平不良反應病例進行文獻計量學分析。

2 結(jié) 果

首先，從搜集到的利福平不良反應病例的總體來看，患者服用利福平后，出現(xiàn)血液系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)嚴重受損的病例個數(shù)較多，兩者病例分別占總病例的23%、18%?；颊呙谀蛳到y(tǒng)受損主要以急性腎功能衰竭為主。而患者血液系統(tǒng)主要以血小板減少性紫癜和溶血性貧血為主。其次，從搜集到的利福平不良反應病例的死亡原因來分析，150例患者中，因服用利福平致死原因的順序為：3例為嚴重肝功能受損，2例為過敏性休克，腎功能衰竭、多臟器衰竭各1例，急性溶血性貧血1例，剝脫性皮炎1例，再生障礙性貧血1例，天皰癥加重1例。詳情見表1。

表1 累及系統(tǒng)與ADR類型以及臨床表現(xiàn)

3 討 論

經(jīng)臨床分析，患者服用利福平后發(fā)生不良反應癥狀，從時間上來看，長短不一，況且，有些患者有停藥史或者用藥不規(guī)律史，這充分說明患有者利福平不良反應的發(fā)生與間隔時間的長短基本上無關，而是與患者的免疫反應有直接的關系。利福平藥物作為半抗原，能夠與蛋白質(zhì)相結(jié)合依附在細胞膜上，充分刺激機體產(chǎn)生較嚴重的抗體，與此同時，也對患者肝微粒體酶能夠起到誘導作用，使患者皮質(zhì)激素代謝不斷增加，進而誘發(fā)患者表現(xiàn)出阿狄森危象。因此，患有阿狄森疾病的患者在治療抗結(jié)核的情況下，盡量不要選用利福平，當然也可以釆用增加皮質(zhì)激素的劑量進行治療[2]。

臨床上，因服用利福平引發(fā)的不良反應會累及到患者體內(nèi)的各個器官，尤其對患者血液系統(tǒng)的損傷，不單單是改變患者紅細胞、白細胞、血小板等的單系，還有可能改變并損害患者兩系或多系，因此，臨床上因利福平而造成患者血液系統(tǒng)受損的病例最多。然而，患者因服用利福平造成急性腎功能衰竭的例數(shù)從不良反應的類型上來看，也相當高，這也可能與醫(yī)師的重視、病情的嚴重性以及相關報道及時有密切的關系。利福平的服用能夠干擾患者雌激素的代謝，進而影響患者的乳腺發(fā)育，故應在臨床上加以重視。

由于利福平不良反應，在臨床上早期的表現(xiàn)主要在患者胃腸道以及流感樣癥狀等非特異癥狀，極易造成醫(yī)生的誤診或者漏診，同時，因服用利福平引起的不良反應癥狀，通常與多種癥狀并存。國外Covie等曾對60例因利福平導致的急性腎功能衰竭患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)患者服用利福平后，有100%的患者表現(xiàn)癥狀為流感樣癥狀。有95%的患者表現(xiàn)為貧血癥狀，有將近一半的患者會出現(xiàn)血小板減少性紫癜，有20%的患者會有肝功能受損癥狀。不良反應癥狀有可能發(fā)生在患者服藥期間，但更多的會發(fā)生在既往有使用該藥史而又再次使用該藥者[3]。因此，專家建議當患者服用利福平藥物時，應隨時密切關注患者的血常規(guī)、尿常規(guī)以及腎功能的變化，一旦發(fā)現(xiàn)以上指標異常，尤其是患者出現(xiàn)貧血癥狀或尿量有所變化的情況下，應立即停藥，這樣對于診斷患者紅細胞及血小板減少能夠起到輔助作用。如果診斷較為及時，大多數(shù)患者預后效果良好。從服用利福平致死原因分析，嚴重肝損害患者的致死率最高。有關報道指出，利福平可致肝損害，并且在臨床上表現(xiàn)癥狀主要為膽汁郁積型，因此，醫(yī)師提醒服用利福平的患者一定要定期檢查肝功能，假若發(fā)現(xiàn)有輕度肝受損情況時，必須進行保肝治療，經(jīng)醫(yī)師調(diào)整藥量，必要時可采取停藥或者改用其他藥物治療。

總之，臨床藥學服務中，患者服用利福平應注意以下幾方面，首先，規(guī)范患者的化療方案，盡可能避免發(fā)生間歇性治療。其次，用藥前詳細詢問患者是否有既往敏史，如有禁用。再有，服藥期間定期檢查肝功能，尤其是老年患者更應注意。最后，盡量減少多種藥物聯(lián)用，如發(fā)現(xiàn)不適，及時報告醫(yī)生，盡早治療，以免更嚴重的不良反應癥狀發(fā)生。