胞二磷膽堿聯(lián)合血塞通注射液治療ACI患者療效及其對(duì)血清TLR4/NF-κB信號(hào)通路水平的作用

肖淑紅 劉建浩 王波海

急性腦梗塞（Acute cerebral infarction，ACI）為臨床常見腦血管病，占全部腦血管病的75%，具有高發(fā)病率、高致殘率與高致死率等特點(diǎn)，且發(fā)病年齡逐漸年輕化［1-3］。臨床認(rèn)為，早期改善腦缺血區(qū)域血流灌注為治療ACI 的關(guān)鍵所在，應(yīng)用溶栓治療療效顯著，但其存在嚴(yán)格時(shí)間窗限制，需在發(fā)病6 h 內(nèi)實(shí)施治療，多數(shù)患者錯(cuò)過溶栓治療時(shí)機(jī)［4］。胞二磷膽堿屬腦代謝激活劑，可改善腦能量代謝，提升腦血流量，加速腦功能恢復(fù)［5］。血塞通注射液屬中藥制劑，可促進(jìn)腦血管擴(kuò)張，改善血液流變學(xué)，減輕炎癥應(yīng)激，被廣泛應(yīng)用于腦血管病患者［6］。此外，近期有研究指出，Toll 樣受體4（TLR4）、核因子-κB（NF-κB）參與了機(jī)體炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡過程，于腦梗塞發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用［7］。本研究分析胞二磷膽堿聯(lián)合血塞通注射液治療對(duì)ACI 療效及患者血清TLR4/NFκB信號(hào)通路水平的影響。報(bào)告如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

應(yīng)用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法選取2015年6月至2019年12月本院ACI 患者117 例，以計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字表將患者分為聯(lián)合組、對(duì)照A 組、對(duì)照B 組，各39 例。3 組一般資料（年齡、體質(zhì)量、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、腦梗塞部位等）均衡可比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。見表1。

表1 3 組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data of 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data of 3 groups［n（%），（±s）］

資料年齡（歲）體質(zhì)量（kg）性別（男/女）聯(lián)合組（n=39）58.72±7.19 61.38±6.60 21/18對(duì)照A 組（n=39）58.06±8.27 62.24±5.75 23/16對(duì)照B 組（n=39）59.15±7.63 61.83±6.27 24/15 F/χ2值0.198 0.187 0.492 P 值0.821 0.830 0.782發(fā)病至入院時(shí)間（h）腦梗塞部位基底節(jié)腦葉小腦腦干14.27±2.18 26（66.67）6（15.38）4（10.26）3（7.69）14.09±2.32 28（71.79）5（12.82）3（7.69）3（7.69）13.86±2.48 25（64.10）7（17.95）5（12.82）2（5.13）0.303 1.261 0.739 0.974

納入標(biāo)準(zhǔn)：《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中ACI 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，經(jīng)頭顱MRI、CT 檢查確診；單側(cè)腦梗塞；首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間6～47 h；知曉本研究，簽訂知情同意書，可配合完成治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血；合并肝、心、腎等臟器器質(zhì)性病變；合并血液系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾??；合并結(jié)締組織疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重傳染??；有消化道潰瘍史、出血史；近期應(yīng)用免疫抑制劑、炎癥抑制藥物治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

3 組均采取脫水、降顱壓、控制血糖與血壓、調(diào)脂、抗血小板聚集、抗感染、吸氧、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照A 組給予胞二磷膽堿（哈爾濱珍寶制藥有限公司，F(xiàn)909004b2，400 mg/支）：750 mg 胞二磷膽堿注射液+100 mL 生理鹽水，靜滴，1 次/d；對(duì)照B 組給予血塞通注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司，F(xiàn)909004b2，400 mg/支）：400 mg 血塞通注射液+250 mL 生理鹽水，靜滴，1 次/d；聯(lián)合組給予胞二磷膽堿聯(lián)合血塞通注射液，胞二磷膽堿治療方法與應(yīng)用劑量同對(duì)照A組，血塞通注射液治療方法與應(yīng)用劑量同對(duì)照B組。3 組均治療14 d。

1.2.2 檢測(cè)方法

抽取患者清晨空腹靜脈血樣6 mL，取3 mL 離心處理（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心時(shí)間10 min），取血漿，應(yīng)用全自動(dòng)血流變儀（北京普利生儀器有限公司，7LBY-N6）檢測(cè)全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平；另將3 mL 血樣以離心機(jī)離心處理（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心時(shí)間10 min），提取血清，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TLR4、NF-κB P65 蛋白水平。試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［9］

治療14 d 后實(shí)施療效評(píng)估，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）分值較治療前降低＜18%或增加為無效；NIHSS 分值較治療前降低18%～45%為有效；NIHSS 分值較治療前降低46%～90%，病殘程度1～3 級(jí)為顯效；NIHSS 分值較治療前降低≥91%，病殘程度0 級(jí)為基本痊愈，總有效率=（有效+顯效+基本痊愈）/39×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①3 組療效。②3 組治療前、治療14 d 后血液流變學(xué)指標(biāo)（全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）水平。③3 組治療前、治療14 d后血清TLR4/NF-κB 信號(hào)通路水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間應(yīng)用t檢驗(yàn)；多組間比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

聯(lián)合組治療14 d 后總有效率高于對(duì)照A 組、對(duì)照B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組療效對(duì)比［n（%）］Table 2 Comparison of curative effect of 3 groups［n（%）］

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)水平

3 組治療前全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療14 d 后全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平較治療前下降，且聯(lián)合組低于對(duì)照A 組、對(duì)照B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 血清TLR4/NF-κB 信號(hào)通路水平

3 組治療前血清TLR4、NF-κB P65 蛋白水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療14 d 后血清TLR4、NF-κB P65 蛋白水平較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照A 組、對(duì)照B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

ACI 屬缺血性腦血管病，有效改善腦缺血區(qū)域血液灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)為治療ACI 的重點(diǎn)。胞二磷膽堿能提升線粒體三磷酸腺苷酶活性度，阻止腦缺血后過氧化物及氧自由基形成，減輕炎癥反應(yīng)，并可下調(diào)顱內(nèi)血管阻力，促進(jìn)腦血液循環(huán)，提高腦缺血區(qū)域血流灌注量，抑制梗死病灶繼續(xù)擴(kuò)大，同時(shí)能調(diào)節(jié)腦細(xì)胞膜功能，改善顱內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝，加速神經(jīng)遞質(zhì)生成，促進(jìn)蘇醒，有效保護(hù)患者神經(jīng)功能，改善預(yù)后［10-11］。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用胞二磷膽堿對(duì)部分ACI 患者治療效果欠佳。

表3 3 組血液流變學(xué)指標(biāo)水平對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of hemorheology indexes in 3 groups（±s）

表3 3 組血液流變學(xué)指標(biāo)水平對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of hemorheology indexes in 3 groups（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

時(shí)間治療前治療14 d 后組別聯(lián)合組對(duì)照A 組對(duì)照B 組F 值P 值聯(lián)合組對(duì)照A 組對(duì)照B 組F 值P 值n 39 39 39 39 39 39全血低切黏度（mPs·s）13.57±2.74 14.26±2.58 13.93±2.46 0.689 0.504 9.64±1.37a 11.90±1.86a 10.75±1.63a 18.692＜0.001全血高切黏度（mPs·s）6.06±1.19 6.42±1.50 6.29±1.37 0.702 0.498 4.53±0.68a 5.61±0.94a 5.25±0.82a 17.529＜0.001血漿黏度（mPs·s）1.74±0.27 1.83±0.24 1.79±0.35 0.940 0.394 1.26±0.14a 1.64±0.21a 1.52±0.17a 47.676＜0.001纖維蛋白原（g/L）7.64±1.49 7.89±1.60 7.76±1.35 0.277 0.759 3.47±0.83a 4.85±1.29a 4.03±1.16a 15.239＜0.001

表4 3 組血清TLR4/NF-κB 信號(hào)通路水平對(duì)比（±s）Table 4 Comparison of TLR4/NF-κB signal pathway levels in 3 groups（±s）

表4 3 組血清TLR4/NF-κB 信號(hào)通路水平對(duì)比（±s）Table 4 Comparison of TLR4/NF-κB signal pathway levels in 3 groups（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

時(shí)間治療前治療14 d 后組別聯(lián)合組對(duì)照A 組對(duì)照B 組F 值P 值聯(lián)合組對(duì)照A 組對(duì)照B 組F 值P 值n 39 39 39 39 39 39 TLR4(ng/mL)4.37±1.25 4.58±1.37 4.49±1.18 0.269 0.765 2.37±0.46a 3.12±0.69a 2.84±0.57a 16.596＜0.001 NF-κB P65(ng/mL)167.97±36.08 171.02±41.73 169.43±38.92 0.060 0.942 119.42±14.37a 134.86±20.64a 127.54±17.85a 7.338 0.001

中醫(yī)理論中，ACI 可歸于“中風(fēng)”范疇，主要是由于素體稟賦虛弱，加之勞倦內(nèi)傷、嗜飲酒漿、過食肥甘厚味、情志不遂等，致臟腑陰陽失調(diào)、濕濁內(nèi)生、血脈淤阻、上犯腦竅，發(fā)為本病，核心病機(jī)為瘀血阻絡(luò)，治宜活血化瘀［12］。本研究依據(jù)上述病機(jī)應(yīng)用胞二磷膽堿聯(lián)合血塞通注射液治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療患者血液流變學(xué)顯著改善，療效顯著提升。分析其原因?yàn)檠ㄗ⑸湟簽橐环N活血化瘀類中藥制劑，主要成分是中藥三七提取物三七總皂苷，可起到活血化瘀與消腫止痛之效，契合ACI病機(jī)，癥藥相符。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，血塞通注射液能有效抑制血小板聚集，提升紅細(xì)胞變形能力與纖維蛋白溶解率，降低血液黏度，改善血液流變學(xué)，抗血栓形成，且可促進(jìn)血管舒張，提升腦血流量，促進(jìn)腦血液循環(huán)，改善缺血病灶附近血供，加速側(cè)支循環(huán)建立，提升腦細(xì)胞氧供，改善大腦物質(zhì)代謝；同時(shí)，可阻止脂類生物合成，降低血液內(nèi)脂蛋白含量，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，減輕動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)；此外，還能抑制鈣離子超載，減輕自由基損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用，最終改善神經(jīng)功能缺損與預(yù)后情況［13］。胞二磷膽堿、血塞通注射液聯(lián)合可由不同途徑協(xié)同減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血液流變學(xué)，增加腦血流量，改善腦代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，最終增強(qiáng)療效。

此外，炎癥反應(yīng)在ACI 發(fā)生、進(jìn)展中具有重要作用，可加劇腦梗塞病情［14-15］。TLR4/NF-κB 為機(jī)體內(nèi)重要炎癥信號(hào)通路，被激活后可促進(jìn)炎性因子、黏附因子生成，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)［16］。本研究顯示，聯(lián)合組治療14 d 后血清TLR4、NF-κB P65蛋白水平低于對(duì)照A 組、對(duì)照B 組。表明應(yīng)用胞二磷膽堿聯(lián)合血塞通注射液治療可抑制TLR4/NFκB 信號(hào)通路，緩解炎癥反應(yīng)。推究其原因與胞二磷膽堿、血塞通注射液聯(lián)合可協(xié)同緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)抗炎效果有關(guān)。

綜上，聯(lián)合應(yīng)用胞二磷膽堿與血塞通注射液治療ACI 能改善血液流變學(xué)情況，抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，療效顯著。