氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚對甲狀腺手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及應(yīng)激反應(yīng)的影響

邱志澤， 林武， 張宏江， 唐釗， 彭祺祺

珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普通外科(廣東珠海 519020)

隨著現(xiàn)代生活習(xí)慣的改變，甲狀腺疾病的發(fā)病率不斷上升，而甲狀腺結(jié)節(jié)是目前臨床上最常見的甲狀腺疾病，超過5%的甲狀腺結(jié)節(jié)有可能最終演變成甲狀腺癌[1-2]。一旦通過臨床診療高度懷疑或抽吸活檢確診為甲狀腺癌的患者，通常治療手段以外科切除手術(shù)為主，而行甲狀腺切除手術(shù)的患者通常會表現(xiàn)出切口痛、吞咽痛和咳嗽痛等“三痛”癥狀[3-4]。雖然隨著腔鏡技術(shù)的引入與發(fā)展[5]，能夠更好地緩解患者的疼痛癥狀，但是圍術(shù)期中任何刺激都會促使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，特別是患者術(shù)后的疼痛感，有研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期患者因害怕手術(shù)而產(chǎn)生的焦慮的精神狀態(tài)、手術(shù)牽拉神經(jīng)反射和頸部過度伸展等都會促使患者出現(xiàn)術(shù)后頭痛、眩暈、嘔吐等不良反應(yīng)[6-7]。為了緩解患者的疼痛感，臨床上往往會采用麻醉藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥的方式進(jìn)行聯(lián)合處理。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體藥物，是一種非選擇性的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物，能夠通過靜脈注射給藥，主要是通過脂微球作為載體，發(fā)揮靶向炎癥和創(chuàng)傷組織聚集的作用，可以減輕手術(shù)區(qū)域炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[8-9]。但也有研究[10]發(fā)現(xiàn)，單用氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果并不強(qiáng)，因此，本研究引入超前鎮(zhèn)痛的概念[8]，于傷害性刺激發(fā)生前給予氟比洛芬酯進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，然后于手術(shù)時(shí)采用聯(lián)合用藥來進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，探究氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚對行甲狀腺手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果和應(yīng)激反應(yīng)的影響，為甲狀腺手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛治療提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2018年12月在我院擇期進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)的患者110例，按照隨機(jī)數(shù)字法分成觀察組(氟比洛芬酯+丙泊酚)和對照組(丙泊酚)，每組55例患者。ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡20～57歲，體重49～72 kg。排除：(1)心、肺、肝、腎等重要器官功能不全的患者；(2)有凝血機(jī)制障礙的患者；(3)有高血壓、糖尿病等慢性疾病的患者；(4)有非甾類抗炎藥過敏史的患者；(5)術(shù)前1～2 d內(nèi)服用過阿片類藥物及其他鎮(zhèn)痛藥物的患者。所有入選患者及其家屬均對本研究的內(nèi)容和意義知情并已簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)同意。兩組患者在性別比、體重、年齡、手術(shù)時(shí)間等一般資料上均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁水禁食8 h，手術(shù)前30 min所有入選患者均進(jìn)行肌內(nèi)注射阿托品0.5 mg，建立靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測患者的生命體征，包括圍術(shù)期患者的血?dú)庵笜?biāo)，包括心率(HR)、收縮壓、舒張壓、血氧飽和度等。麻醉誘導(dǎo)前，觀察組患者靜脈注射氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司)100 mg，而對照組患者則是靜脈注射生理鹽水10 mL。隨后所有患者給予丙泊酚 (四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司)1.5 mg/kg、瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司) 2 μg/kg、順式阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司) 0.2 mg/kg和咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.05 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后連接呼吸機(jī)，調(diào)整呼吸參數(shù)，設(shè)定潮氣量為8～10 mL/kg，呼吸比為1∶2，呼吸頻率為12～16次/min，使呼氣末CO2維持在35～45 mmHg范圍，麻醉維持階段丙泊酚4～6 mg/(kg·h)微量輸注維持麻醉。手術(shù)結(jié)束時(shí)觀察組患者給予氟比洛芬酯100 mg緩慢靜脈注射，對照組患者則靜脈注射生理鹽水10 mL。在手術(shù)過程中，當(dāng)收縮壓<90 mmHg，則需經(jīng)靜脈注射 6 mg麻黃素，而HR低于50次/min時(shí)，可靜脈注射 0.5 mg 阿托品，在患者躁動加重時(shí)，則需給予 0.5 mg/kg 丙泊酚。

1.3 評判標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo) 視覺模擬評分法(visual analog score，VAS)：疼痛程度評分為0～10分，其中0分為沒有任何疼痛，1～2分為偶爾有輕微疼痛，3～4分為常有輕微疼痛，5～6分為中度疼痛但能忍受，7～8分為重度疼痛尚可忍受，9～10分為無法忍受的劇痛。Ramsay 鎮(zhèn)靜評分法(Ramsay評分)：1分為煩躁不安；2分為清醒并能安靜合作；3分為嗜睡但能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)但可喚醒；5分為睡眠狀態(tài)，對強(qiáng)刺激有反應(yīng)；6分為深睡眠狀態(tài)呼喚不醒。

記錄麻醉誘導(dǎo)前(T0)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T1)、手術(shù)后12 h(T2)和手術(shù)后24 h(T3)患者的HR和平均動脈壓(MAP)；同時(shí)在T0、T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)采集患者的外周靜脈血3～5 mL，離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者不同時(shí)間點(diǎn)血清中的皮質(zhì)醇(cortisol，Cort)(人皮質(zhì)抑素/皮質(zhì)醇穩(wěn)定蛋白ELISA試劑盒，武漢華美生物工程有限公司)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)(人IL-2 ELISA試劑盒，武漢華美生物工程有限公司)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)(人IL-6 ELISA試劑盒，武漢華美生物工程有限公司)的含量。同時(shí)觀察術(shù)后24 h和48 h兩組患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果(Ramsay評分和VAS評分)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)HR和MAP的比較 兩組患者T0時(shí)的HR和MAP的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在T1、T2和T3時(shí)，兩組患者的HR和MAP均呈現(xiàn)先升高后降低的變化，但是觀察組患者的HR和MAP的變化明顯小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，與T0時(shí)相比，觀察組不同時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP并沒有明顯變化(P>0.05)，而對照組不同時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP的變化較為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后24 h(T3時(shí))患者的HR和MAP已恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP的比較

2.2 兩組患者術(shù)后VAS評分、Ramsay評分比較 兩組患者在術(shù)后均能獲得較好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，但是對照組患者術(shù)后24 h和48 h的VAS評分明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而術(shù)后48 h的Ramsay評分明顯低于觀察組，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后VAS評分、Ramsay評分的比較 分

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清中皮質(zhì)醇、IL-2和IL-6的含量變化 與T0時(shí)間點(diǎn)相比，T1、T2和T3時(shí)兩組患者血清中皮質(zhì)醇、IL-6的含量均明顯升高，而血清中IL-2的含量則是明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；另外，觀察組患者血清中皮質(zhì)醇和IL-6的含量變化明顯小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而觀察組患者血清中IL-2的含量變化明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且同一時(shí)間點(diǎn)上觀察組患者血清中皮質(zhì)醇、IL-6和IL-2的含量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)皮質(zhì)醇、IL-2和IL-6的含量

3 討論

隨著現(xiàn)代疾病篩查技術(shù)的發(fā)展，通過健康體檢甲狀腺疾病篩查檢測出甲狀腺結(jié)節(jié)的陽性率不斷升高，且甲狀腺疾病多發(fā)于中青年患者[11]。由于外科手術(shù)后通常會留下切口瘢痕，對于女性患者而言，瘢痕的出現(xiàn)也是極大程度地影響了患者皮膚的美觀性[12]。雖然隨著現(xiàn)代腔鏡技術(shù)的引入與發(fā)展，能夠更好地緩解患者的疼痛癥狀，但是圍術(shù)期中任何刺激都會促使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[5]。甲狀腺手術(shù)會造成組織創(chuàng)傷，促使機(jī)體釋放多種炎癥因子，并激活機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[13]。應(yīng)激反應(yīng)是一種非特異性全身反應(yīng)，是神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)相互影響的一種反應(yīng)，由神經(jīng)系統(tǒng)啟動，通過交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)等的作用來反映，從而引發(fā)一系列的生理反應(yīng)[14-15]。此外，炎癥因子在切口部位也會增強(qiáng)患者痛覺感受器的敏感性和組織的痛敏狀態(tài)，從而促使患者疼痛感更加強(qiáng)烈，導(dǎo)致患者術(shù)后發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)[16]，有研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期患者因害怕手術(shù)而產(chǎn)生的焦慮的精神狀態(tài)、手術(shù)牽拉神經(jīng)反射和頸部過度伸展等都會促使患者出現(xiàn)術(shù)后頭痛、眩暈、嘔吐等不良反應(yīng)[6-7, 17]。因此，臨床上常常采用麻醉藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物的方式進(jìn)行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療[18]。

氟比洛芬酯是一種非選擇性的非甾體抗炎藥物，主要通過靶向作用于受損部位和炎癥部位并實(shí)現(xiàn)靶向聚集的功能，能夠抑制前列腺素的合成和炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[9, 19-20]；氟比洛芬酯還可以減少局部、脊髓和中樞的敏感性，提高患者的痛閾，從而降低患者疼痛的感覺[20-21]。氟比洛芬酯作為一種非甾體抗炎藥物，還可以減少阿片類藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生，例如惡心、嘔吐、呼吸抑制、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和嗜睡等[20, 22]。氟比洛芬酯在體內(nèi)的半衰期是5.8 h，代謝產(chǎn)物大約有一半是從尿中排出，不會在體內(nèi)造成蓄積狀態(tài)[23]。但也有研究[10]發(fā)現(xiàn)，單用氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果并不強(qiáng)，因此，本研究引入超前鎮(zhèn)痛的概念[8]，超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激發(fā)生之前采用一定的方式降低外周和中樞的敏感性，從而達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛或者緩解疼痛的目的。本研究通過在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈注射氟比洛芬酯，然后再給予丙泊酚1.5 mg/kg、瑞芬太尼2 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg和咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，麻醉維持階段采用丙泊酚4～6 mg/(kg·h)微量輸注維持麻醉，手術(shù)結(jié)束時(shí)觀察組患者給予靜脈注射氟比洛芬酯進(jìn)行聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療，觀察兩組行甲狀腺切除術(shù)患者的臨床鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示，兩組患者在術(shù)后均能獲得較好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，但是對照組患者術(shù)后24 h和48 h的VAS評分明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而術(shù)后48 h的Ramsay評分明顯低于觀察組，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)的患者能夠獲得更好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果。

在甲狀腺手術(shù)過程中容易造成組織創(chuàng)傷，并誘使機(jī)體不斷分泌和釋放炎癥因子，從而促使患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)[24]。在本研究中，兩組患者T0的HR和MAP的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在T1、T2和T3，兩組患者的HR和MAP均呈現(xiàn)先升高后降低的變化，但是觀察組患者的HR和MAP的變化明顯小于對照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，與T0相比，觀察組不同時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP并沒有明顯變化(P>0.05)，而對照組不同時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP的變化較為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后24 h患者的HR和MAP已恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這結(jié)果說明氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)的患者能夠更好地降低圍術(shù)期患者的HR和MAP的變化，維持患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定，有利于減少患者術(shù)后的不良反應(yīng)。

此外，有研究表明機(jī)體在圍術(shù)期出現(xiàn)創(chuàng)傷后會持續(xù)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，其中細(xì)胞因子在這個(gè)過程中發(fā)揮著非常重要的作用，當(dāng)機(jī)體炎癥因子的含量發(fā)生急劇變化時(shí)，就會促使機(jī)體發(fā)生過度的應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)不同的并發(fā)癥，不利于患者術(shù)后的恢復(fù)[25]。其中，皮質(zhì)醇是反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的常用的較為敏感的指標(biāo)，常常被當(dāng)作是基本的“應(yīng)激激素”， 正常狀態(tài)下，機(jī)體能夠很好地控制皮質(zhì)醇的分泌，調(diào)節(jié)血液中皮質(zhì)醇的含量變化，但是一旦受到體內(nèi)不良因素的刺激，皮質(zhì)醇的含量就會急劇升高，因此，患者血清中皮質(zhì)醇的水平是反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度的可靠指標(biāo)[26-27]。在本研究中，與T0時(shí)間點(diǎn)相比，T1、T2和T3時(shí)兩組患者血清中皮質(zhì)醇的含量明顯升高，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組患者血清中皮質(zhì)醇含量的變化明顯小于對照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同一時(shí)間點(diǎn)上觀察組患者血清中皮質(zhì)醇的含量也明顯低于對照組(P<0.05)，結(jié)果說明氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚能夠有效抑制患者的應(yīng)激反應(yīng)，改善患者圍術(shù)期的異常生理狀態(tài)。另外，在受到手術(shù)創(chuàng)傷刺激后，機(jī)體會快速分泌炎癥因子，并加劇應(yīng)激反應(yīng)和加重患者的疼痛感[24]。IL-6是一種促炎性因子，是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)中非常重要的細(xì)胞因子，在機(jī)體受到感染、手術(shù)等刺激和損傷后，會誘使中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞釋放大量的IL-6，導(dǎo)致急性期蛋白的合成，從而引起應(yīng)激反應(yīng)，研究表明，IL-6是機(jī)體損傷后協(xié)調(diào)系統(tǒng)性宿主防御反應(yīng)的重要因子，機(jī)體血液中IL-6的含量可以直接反映組織損傷和應(yīng)激反應(yīng)的程度[28]。而IL-2是一種Th1型細(xì)胞因子，是反映機(jī)體免疫活化狀態(tài)的重要指標(biāo)，具有增強(qiáng)免疫功能的作用[29]。當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷刺激后，機(jī)體產(chǎn)生的神經(jīng)多肽等可以抑制IL-2的合成與分泌，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，因此，觀察鎮(zhèn)痛藥物治療后機(jī)體IL-2的含量變化，可以反映患者機(jī)體免疫功能的狀態(tài)，分析藥物對患者術(shù)后恢復(fù)的影響[16]。在本研究中，與T0時(shí)間點(diǎn)相比，T1、T2和T3時(shí)兩組患者血清中IL-6的含量顯著升高，而血清中IL-2的含量則是明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明機(jī)體在圍術(shù)期受到了創(chuàng)傷刺激，炎癥因子分泌增加，應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，而IL-2的含量顯著降低說明免疫功能受到一定的抑制。但是，經(jīng)過超前鎮(zhèn)痛治療，觀察組患者血清中IL-6的含量變化明顯小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而血清中IL-2的含量變化明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于甲狀腺切除術(shù)患者，能夠發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛的效果，抑制機(jī)體受創(chuàng)時(shí)的炎癥反應(yīng)，改善患者的免疫功能，有利于患者術(shù)后的恢復(fù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。