基于數(shù)據(jù)挖掘吳生元教授辨治痛風(fēng)用藥規(guī)律研究*

段姮妃，段 荔，李 濤，張麗萍，楊小又，李兆福

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650011）

痛風(fēng)（Gout）是尿酸鈉（monosodium urate，MSU）或尿酸鈉晶體出現(xiàn)過飽和過度，而在軟骨、滑膜、關(guān)節(jié)囊等位置沉積大量析出的尿酸鹽結(jié)晶，從而導(dǎo)致該部位及周邊組織出現(xiàn)炎癥或病理性損傷[1-3]。中醫(yī)認為痛風(fēng)屬“痹證”范疇?！端貑枴け哉摗吩疲骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”[4]。名老中醫(yī)是中醫(yī)藥發(fā)展的杰出代表，總結(jié)其經(jīng)驗對中醫(yī)藥的發(fā)展顯得尤為重要[5]。吳生元教授是云南省名中醫(yī)，云南著名中醫(yī)學(xué)家吳佩衡的學(xué)術(shù)傳人，全國第二批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師。吳教授秉承家學(xué)，從事中醫(yī)臨床工作50余年，潛心致力于中醫(yī)藥防治風(fēng)濕免疫性疾病的研究，具有較高的學(xué)術(shù)水平和臨床經(jīng)驗[6]。鑒于目前對吳生元教授辨治痛風(fēng)的經(jīng)驗總結(jié)僅限于臨床觀察及實驗研究，因此，本文旨在引入數(shù)據(jù)挖掘分析方法，進一步探討吳生元教授辨治痛風(fēng)用藥特色。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 全部病例資料來源于本人2016年3月-2016年9月跟師于吳生元教授門診記錄的痛風(fēng)醫(yī)案，及1997年-2016年期間吳生元教授跟師弟子記錄的就診于云南省中醫(yī)醫(yī)院吳生元教授門診的痛風(fēng)醫(yī)案。吳生元教授跟師弟子彭江云、吳洋、陳艷林、趙常國等的跟師記錄。共105首處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合痛風(fēng)的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）選定的病例應(yīng)當(dāng)具有相當(dāng)?shù)目煽啃?；?）選定的病例相關(guān)的癥狀和藥物組成應(yīng)該有詳全的存檔，每種藥物都有特定的劑量詳細記錄；（4）選定的病例應(yīng)該療效明確，有詳細完整的治療記錄存檔。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合中醫(yī)學(xué)及西醫(yī)學(xué)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷要求；（2）重要病歷記錄不完整患者；（3）相關(guān)藥物記錄不完全或不詳細；（4）病例相關(guān)癥狀診斷和處方用藥記錄不全。

1.4 病歷采集內(nèi)容 （1）患者基本情況：姓名、性別、年齡、工作性質(zhì)、發(fā)病時間與節(jié)氣等；（2）臨床資料：臨床癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸、診斷與治療、查體記錄、實驗室檢查結(jié)果、相關(guān)重要處方。

1.5 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件（V2.5，中國科學(xué)院中藥研究所、中國科學(xué)院自動化研究）。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與核對 采集病人相關(guān)病歷信息，隨后登錄“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，進入“平臺管理”界面，進入頁面輸入病人相關(guān)基本信息。為請確保數(shù)據(jù)登入無誤，做多次篩查核對。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計 通過統(tǒng)計和分析發(fā)現(xiàn)，在105個患者中醫(yī)方劑處方中，共涉及不同種類中藥79種，其中最常見的藥物是“茯苓、甘草、麥冬、獨活、南沙參、淫羊藿、薏苡仁、海風(fēng)藤、淡竹葉、懷牛膝”。見表1。

表1 藥物使用頻次情況一覽表（使用頻次＞10次藥物）

2.2 藥物四氣頻次統(tǒng)計

圖1 藥物四氣在方劑中出現(xiàn)頻率

2.3 藥物五味頻次統(tǒng)計

圖2 藥物五味在方劑中出現(xiàn)頻率

2.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

圖3 藥物歸經(jīng)頻數(shù)示意圖

2.5 采用“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的組方規(guī)律分析 對105個處方數(shù)據(jù)進行“處方規(guī)則”分析。參數(shù)設(shè)置為：支持度數(shù)52；置信度 0.95，共得到1 378條數(shù)據(jù)。詳見表2。將支持度為51（50%支持度）、置信度為0.95的藥物組合進行“規(guī)則分析”，得到8 389條規(guī)則。42個經(jīng)典組合，置信度均為1，見表3、圖4。

圖4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（支持度個數(shù)52，置信度 0.95）

表2 用藥模式關(guān)聯(lián)模式頻率表（前 50位）

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新方分析 通過軟件中“新方分析”模塊，基于“熵聚類”和“改進的互信息法”進行數(shù)據(jù)分析。設(shè)置選擇相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，進行“聚類分析”。如表4所示34條藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)。

表4 藥對關(guān)聯(lián)系數(shù)（高頻詞條目）

基于“改進互信息法”，在關(guān)聯(lián)度為10，懲罰系數(shù)為2，通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得出3～5味藥的核心組合，共計45組。如表5所示。

表5 核心藥物組合一覽表（相關(guān)度 10，懲罰系數(shù) 2）

基于無監(jiān)督熵分層聚類方法，得到3個新的組合，如表6所示。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新處方

3 討論

3.1 用藥頻次統(tǒng)計 通過傳承平臺錄入的醫(yī)案分析中，符合痛風(fēng)醫(yī)案的105首處方中，進行“頻次統(tǒng)計”，常用頻次較高的藥物以獨活、淫羊藿、海風(fēng)藤、海桐皮、黃芪、大棗、桂枝、白芍、白術(shù)、細辛、防己 、茯苓、麥冬、南沙參、薏苡仁淡竹葉、懷牛膝最常用。這些藥物主入“肺、脾、胃”經(jīng)。以溫性、苦、辛、甘味藥物居多，主要包括益氣健脾、祛風(fēng)除濕等藥物，如黃芪甘，溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)。其功效補氣升陽，利水消腫，行滯通痹?！侗静萁?jīng)疏》：“功能實表，有表邪者勿用；能助氣，氣實者勿用；能內(nèi)塞，補不足，胸膈氣閉問，腸胃有積滯者勿用；能補陽，陽盛陰虛者忌之；上焦熱盛，下焦虛寒者忌之；病人多怒，肝氣不和者勿服；痘瘡血分熱甚者禁用?！爆F(xiàn)代藥理研究表明黃芪的化學(xué)成分主要有黃酮類化合物，具有利尿及保護心腦血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟、肺臟等藥理作用[7]。防己，味苦、辛，性寒，具有祛除風(fēng)濕、止痹、止痛、消腫等功效。防己現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)主要成分在抗炎、抗病原微生物、等方面均具有廣泛的藥理活性[8]。主要與黃芪、白術(shù)等相配伍，益氣健脾除濕。白術(shù)配伍茯苓，二者伍用，其健脾燥濕之功效更著，用于治療脾虛濕困之便溏泄瀉以及水腫、小便不利等。海風(fēng)藤與威靈仙均為祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)的要藥，用于風(fēng)濕痹證顯效?，F(xiàn)代藥理研究表明，海風(fēng)藤具有抗炎止痛作用，可以與羌活、獨活、忍冬藤等同用來治療關(guān)節(jié)炎[9-10]。

除上述幾味藥以外，其余獨活、南沙參、薏苡仁、淡竹葉、懷牛膝等配伍組合亦為吳教授治療痛風(fēng)之常用藥。目前，已知的淡竹葉化學(xué)成分主要有三萜和黃酮類化合物，以及揮發(fā)油、酚酸、多糖和氨基酸。現(xiàn)代相關(guān)的藥理學(xué)研究已經(jīng)證實，淡竹葉具有清熱利尿的作用，臨床上可治療淋證[11]?！蔼毣罹哂墟?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、抗炎作用，能明顯抑制角叉菜膠引起的小鼠足后腫脹和醋酸所致的疼痛”[12]。“牛膝總皂苷能顯著降低急性炎癥反應(yīng)，牛膝提取物能顯著抑制角叉菜膠引起的小鼠足腫脹，對急性痛風(fēng)MSU所致HUVEC具有良好的防治作用”[13-14]?！稗曹尤侍崛∥镛曹尤仕鼐哂薪鉄徭?zhèn)痛作用，與氨基比林”相似[15]?！昂ｏL(fēng)藤揮發(fā)油能提高小鼠對熱板的耐受性，延長舔足時間。海桐皮對小鼠具有良好的鎮(zhèn)痛作用”[16-17]?！胞湺嵋汉驮碥站哂锌咕钚匝谆钚?，可顯著抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹”[18]。這些藥均是以清熱藥、祛風(fēng)濕藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、補虛藥使用為主，諸藥合用，共湊益氣祛風(fēng)、健脾利濕、溫陽通絡(luò)之功，療效甚佳。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.2.1 擅用藥對、靈活多變 在對藥物對和藥物組中數(shù)據(jù)分析得到42個藥物對的置信度為1，其中較經(jīng)典的分別是白芍→黃芪，桂枝 → 黃芪，防己 →黃芪，防己 → 白芍，淡竹葉，石膏 → 麥冬，淡竹葉，石膏 → 南沙參，蒼術(shù)，黃柏 → 薏苡仁，黃柏 → 懷牛膝，海風(fēng)藤 → 海桐皮。在《金匱心典》云：“風(fēng)濕在表，法當(dāng)從汗而解，乃汗不待發(fā)而自出，表尚未解而已虛，汗解之法，不可守矣，故不用麻黃出之皮毛之表，而用防己驅(qū)肌膚之里。服后如蟲行皮中，及從腰以下如冰，皆濕下行之征也。然非芪、術(shù)、甘草，焉能使衛(wèi)陽復(fù)振，而驅(qū)濕下行哉？”黃芪、防己相配伍，祛濕行水之功倍，而不傷正。竹葉配石膏清透氣分余熱，除煩止渴，清熱與益氣養(yǎng)陰并用，祛邪扶正兼顧，清而不寒，補而不滯。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，痛風(fēng)是由于濕熱濁毒所致因此在治療痛風(fēng)的原理上多為祛濕熱、止痹痛。黃柏蒼術(shù)合用，最善清熱燥濕，為治療熱痹、濕熱下注之筋骨腫痛，下肢痿軟，濕熱帶下，以及濕瘡、癢疹等基礎(chǔ)藥對，二妙散為此配伍的典型。現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)對于尿酸性腎病其能減輕高尿酸血對腎臟的損害從而起到治療作用[19]。在這些藥物組合中，體現(xiàn)了竹葉石膏湯、四妙散、防己黃芪湯的組方思想，反映出吳生元教授在治療痛風(fēng)時善于引用經(jīng)方。竹葉石膏湯本身是源出自（張仲景《傷寒論》）。吳老在原方基礎(chǔ)上加以改良達到了標(biāo)本兼治，使?jié)袢崆?，通絡(luò)除痹。吳生元教授經(jīng)過多年的臨床實踐積累和總結(jié)的有效中藥處方藥組方防己黃芪湯，祛除風(fēng)濕同時兼有補脾益氣，具有祛除風(fēng)寒濕熱痹證的臨床療效[20]。

3.2.2 擅用經(jīng)方、通補兼施 圍繞核心藥對得出的核心處方為：“生石膏、淡竹葉、南沙參、麥門冬、薏苡仁、土茯苓、半夏、海風(fēng)藤、獨活、透骨草、淫羊霍、淮牛膝、甘草”；加大生石膏用量，配以淡竹葉以助清熱之功；易人參為南沙參，合麥門冬、薏苡仁、土茯苓及半夏，與海風(fēng)藤、獨活、透骨草等藤草類藥物配伍具有塑形、祛風(fēng)、祛濕、清絡(luò)、止痛的功效。諸藥配伍清熱通絡(luò)，清風(fēng)除濕，補腎健脾，標(biāo)本兼治，使?jié)駸崆鍩?，通絡(luò)痹。既能溫腎益氣，又能祛濕絡(luò)絡(luò)，調(diào)陰益氣，提高整體療效。反映了吳生元教授論治痛風(fēng)的思想。

基于改進的互信息法基礎(chǔ)上運用無監(jiān)督熵層次聚類法，得到3個治療痛風(fēng)的新處方，吳生元教授常將淡竹葉與生石膏合用，加大生石膏用量，以加強清熱之功；痛風(fēng)者，伴見畏寒怕冷，肢體發(fā)涼，腰酸背痛，口不渴，苔白微厚膩，舌淡紅而胖大，邊有齒痕。脈沉細等癥，多為腎陽不足，寒濕阻滯經(jīng)脈，經(jīng)氣不利所致。治當(dāng)以桂枝、附子扶陽散寒，除濕痛痹。在陽虛陰寒極端的情況下，采用附子等溫?zé)崴幏鲫栻?qū)寒，但被陰寒濕邪排斥，導(dǎo)致藥物不能進入，就要反而配上苦寒性藥物，從陰引陽，達到附子及相配伍的溫?zé)崴幙梢皂樌边_疾病所在地而不被陰寒濕邪排斥格拒，這樣就容易體現(xiàn)其治療作用[21]。附子的作用在于溫養(yǎng)陽氣，附子是溫扶陽氣的關(guān)鍵性藥物。綜合運用各種藥物，既能清熱除濕、通絡(luò)止痛，又能調(diào)理原生質(zhì)陽虛之根，兼顧標(biāo)本、寒熱之分。

4 小結(jié)

本研究尚存在許多不足。首先，納入的醫(yī)案數(shù)量偏少。尚不能夠較好地挖掘出吳生元教授治療痛風(fēng)核心藥物，故難以全面而深入地進行挖掘。其次，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析獲得的處方規(guī)則、用藥模式、新處方等知識與臨床使用完全一致，但同時也需要基于中醫(yī)理論進行深入的臨床驗證和反思。同時，本研究還表明，“中醫(yī)傳承與輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）”在傳承、梳理和挖掘名老中醫(yī)專家經(jīng)驗方面具有重要的輔助價值，值得推廣應(yīng)用。綜上所述，吳生元教授治療痛風(fēng)時謹(jǐn)守病機，強調(diào)在病因上，用藥靈活機變，辛開苦降，寒熱分消，通補兼施，固護中焦，擅用對藥，形成了獨具特色的診治經(jīng)驗。