口服自微乳給藥系統(tǒng)的研究進展

馬巧芳，曾佳，沙康，吳正紅

（中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 211198）

自微乳給藥系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑形成的均一澄清液體，在室溫下遇水可自發(fā)乳化形成水包油型（O/W）微乳[1]。SMEDDS 口服后在胃腸道作用下，先經(jīng)胃液分散稀釋形成微乳，再于小腸中經(jīng)各種消化酶和膽鹽等作用被消化。SMEDDS 能夠通過提高藥物溶解度、增加細胞通透性、觸發(fā)淋巴轉(zhuǎn)運等機制顯著提高水難溶性藥物的口服生物利用度[2-3]。雖然SMEDDS能夠顯著改善難溶性藥物的口服生物利用度，但傳統(tǒng)的自微乳制劑仍存在劑型單一、穩(wěn)定性不佳、存儲運輸不便、無法實現(xiàn)緩控釋等問題和挑戰(zhàn)[4]，因此新型自微乳給藥系統(tǒng)的開發(fā)也成為近幾年的研究熱點。

1 自微乳給藥系統(tǒng)的新型輔料

SMEDDS 中油相可增大藥物的溶解度，避免藥物與外周環(huán)境直接接觸，保護藥物不被體內(nèi)活性物質(zhì)降解，增加藥物穩(wěn)定性的同時降低藥物刺激性。乳化劑對SMEDDS 的穩(wěn)定性、自乳化性起重要作用，常用乳化劑有脂肪酸山梨坦、聚山梨酯及十二烷基硫酸鈉等。助乳化劑可通過改變油水界面曲率、增加界面膜流動性幫助納米乳的形成并維持其熱力學穩(wěn)定，常用的助乳化劑有乙醇、丁醇、丙三醇及二乙二醇單乙醚等。

除上述常用輔料外，也不乏對可用于SMEDDS的新型輔料的研究。目前，SMEDDS 常用于油相的脂質(zhì)僅含具有碳、氫、氧元素的疏水鏈和頭部基團，其修飾范圍有限，難以實現(xiàn)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)多樣性。雜脂除了碳、氫、氧元素之外，通常還有氮、磷元素，這為其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)多樣性提供了基礎。研究認為，雜脂是具有多種化學、物理及生物特性的脂質(zhì)材料，其應用廣泛，可作為藥物遞送的油相[5]。

1.1 單胍雜脂類化合物

單胍雜脂類化合物相關研究較少。Shete 等[6]設計合成了一種新型單胍雜脂類化合物（monoguanidine heterolipid，MGH），以MGH為陽離子脂質(zhì)，開發(fā)用于瘤內(nèi)遞送依托泊苷的自微乳給藥系統(tǒng)（etoposide-SMEDDS）；體外細胞實驗表明，由于轉(zhuǎn)染效率高，且能在胞漿內(nèi)長時間釋藥，etoposide-SMEDDS 對人黑色素瘤細胞（B16F10）和B16F10誘導的黑色素瘤模型具有良好的抗增殖作用；經(jīng)靜脈給藥的etoposide 具有明顯的全身副作用、肝毒性和腎毒性，但etoposide-SMEDDS 的動物實驗結(jié)果未見全身副作用、肝毒性和腎毒性，因此MGH 在SMEDDS 中具有良好的應用潛力。

1.2 雙頭雜脂類化合物

Chaudhari 等[7]基 于 雙 頭 雜 脂（bicephalous heterolipid，BHL）合成了新型聚丙基醚亞胺（G0-PETIM）樹枝狀大分子芥酸酯，以生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）Ⅱ類藥物依法韋侖（efavirenz，EFA）為模型藥物，以該BHL 為油相，考察BHL 比例及乳化劑和助乳化劑重量比（Km）對EFA-SMEDDS性質(zhì)的影響，并篩選出最優(yōu)處方；EFA-SMEDDS 穩(wěn)定性良好，體外釋藥迅速且完全，與EFA 的普通懸浮液相比，其體內(nèi)生物利用度提高了約6 倍，表明BHL 可用作SMEDDS 中的油相，具有成為增強藥物生物利用度的新型賦形劑的潛力。

姜黃素（curcumin）是一種具有多種治療作用的藥物，但因其水溶性和生物利用度差，限制了其應用。Dhumal 等[8]基于BHL，用一種新的半合成油酸衍生的脂類（E1E，1）為油相，開發(fā)出姜黃素自微乳給藥系統(tǒng)（curcumin-SMEDDS），姜黃素在E1E 中的溶解度分別是在油酸和油酸乙酯中的14 倍和2.6 倍，該系統(tǒng)顯著提高了載藥量和姜黃素的口服生物利用度。喜樹堿（camptothecin，CPT）具有較強的廣譜抗腫瘤活性，但因其水溶性差、生理穩(wěn)定性差、毒性大而臨床應用受限。Dhumal 等[9]以E1E 為油相開發(fā)了一種CPT-SMEDDS，研究E1E對CPT 的溶解度和穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明：CPT在E1E 中的溶解度分別為在油酸和油酸乙酯中的82 倍和5.86 倍，體系載藥量高、穩(wěn)定性好；CPTSMEDDS 在HeLa、MCF-7 和HL-60 細胞模型中與阿霉素具有等效的特性，且毒性較低。這些結(jié)果表明，CPT-SMEDDS 有很好的臨床應用潛力。

2 自微乳給藥系統(tǒng)口服促吸收機制

SMEDDS 中油相除了能增加藥物的溶解度和提高乳化能力外，而且還能刺激胃腸道產(chǎn)生脂蛋白和乳糜微粒，激發(fā)淋巴轉(zhuǎn)運，增強藥物的旁路轉(zhuǎn)運，避免肝門靜脈的首過效應，間接提高藥物的生物利用度。乳化劑通過降低界面張力，改變小腸上皮細胞膜的流動性和細胞間緊密連接來增加藥物的膜滲透性，進一步改善藥物的吸收。一些乳化劑還能通過抑制腸道外排作用來增加藥物的吸收。助乳化劑可以輔助溶解藥物，與乳化劑共同形成微乳的界面膜，增加界面膜的柔順性，從而降低界面膜的表面張力，提高體系的穩(wěn)定性。研究顯示，部分微乳在胰酶和膽汁的作用下可發(fā)生脂解，形成更小的乳滴和膽鹽膠束，促進藥物的跨膜吸收轉(zhuǎn)運[2]。

2.1 腸道屏障完整

人體腸道不僅具有消化吸收功能，其黏膜屏障也是防止腸腔內(nèi)細菌移位和內(nèi)毒素入侵的最大屏障，可保持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維持機體的正常生命活動。腸屏障功能的調(diào)節(jié)主要取決于細胞旁路徑，相鄰上皮細胞之間的間隙可選擇性地透過離子和其他小分子溶質(zhì)[10]。

腸道黏液層是抵御外界病原體的第一道防線，黏蛋白是腸道黏液層的主要組成成分，由杯狀細胞產(chǎn)生，與水結(jié)合形成黏液，覆蓋在上皮游離面，起潤滑和保護上皮的作用[11]。Araya 等[12]以難溶性的布洛芬作為模型藥物，用尤斯灌流室（ussing chamber）法檢測大鼠離體腸膜中黏液層對包裹在O/W 微乳中藥物滲透性的影響研究發(fā)現(xiàn)，將具有黏蛋白去除能力的N-乙酰-L-半胱氨酸（N-acetyl-Lcysteine，NAC）結(jié)合布洛芬微乳液聯(lián)合使用，包裹在微乳液中的布洛芬的滲透率隨著NAC 濃度的增加而減少，表明黏液層的破壞影響微乳中藥物的釋放和吸收，腸道屏障的完整對藥物吸收利用起著關鍵作用。

2.2 抑制p-糖蛋白

除了藥物的穩(wěn)定性、溶解性、滲透性之外，胃腸道的外排作用也是影響藥物生物利用度的重要因素[13]。p-糖蛋白（p-glycoprotein，p-gp） 在機體許多組織中均有分布，是一種ATP 依賴性膜轉(zhuǎn)運體，可以將細胞內(nèi)的底物向外排出，進而降低細胞內(nèi)底物濃度，從而降低藥效或毒性。

Hintzen 等[14]以 具 有p-gp 抑 制 作 用 的 聚氧乙烯蓖麻油（cremophor EL）和甘油辛酸/癸酸（capmul MCM） 為 乳 化 劑， 以 羅 丹 明123（rhodamine-123）和異硫氰酸熒光素-右旋糖酐（fluorescein isothiocyanate-dextran，F(xiàn)D）為模型藥物制備SMEDDS，研究其對Caco-2 單層細胞和大鼠離體腸膜的滲透性；實驗結(jié)果表明，p-gp 抑制劑和SMEDDS 可顯著改善羅丹明123 和FD 的胃腸道吸收，進而提高藥物的生物利用度。

2.3 抑制腸道代謝

在SMEDDS 中添加酶抑制性輔料后，可通過抑制酶介導的腸道代謝進一步提高藥物的口服生物利用度。Yang 等[15]以白藜蘆醇（resveratrol，RES）為模型藥物，構(gòu)建含UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase，UGT）抑制劑的SMEDDS-1 和不含UGT 抑制劑的SMEDDS-2，研究UGT 抑制劑對RES 生物利用度的影響；實驗結(jié)果表明，2 種SMEDDS 的粒徑、多分散指數(shù)、體外釋放性質(zhì)、Caco-2 的細胞攝取和滲透性以及體內(nèi)淋巴分布等理化性質(zhì)均相似，但體內(nèi)藥代動力學研究證實，SMEDDS-1 可通過UGT 抑制性輔料調(diào)節(jié)葡糖醛酸結(jié)合反應，使RES 的生物利用度從游離RES的6.5%和SMEDDS-2 的12.9%提高到76.1%。

2.4 減少食物影響

口服是給藥的首選途徑，而口服生物利用度與藥物在胃腸道中的溶解度和滲透性有關，受主藥在胃腸道的溶解性、穩(wěn)定性、食物效應、腸道p-gp 外排作用、患者個體差異性、給藥劑量等諸多因素的影響。食物可改變胃液體積、pH 值、胃排空時間、小腸液黏度、膽汁分泌等，從而影響藥物的溶解性和滲透性，進而影響藥物的生物利用度[16]。

SMEDDS 能顯著增加藥物溶解度，并通過打開腸膜緊密連接和抑制外排泵，增加藥物的腸道滲透率。在人和動物模型中，SMEDDS 均被證實可顯著降低食物對某些低水溶性藥物腸道吸收的影響。抗心律失常藥物決奈達?。╠ronedale，DRN）的口服吸收受食物攝取的影響較大，已上市產(chǎn)品Multaq?（賽諾菲）的絕對生物利用度在不含食物的情況下約為4%，但在含高脂肪膳食的情況下可達15%。因此，為了減少食物對DRN 腸道吸收的影響，Han等[17]設計了載DRN 的SMEDDS，并用比格犬與Multaq?進行了體內(nèi)吸收的對比研究，結(jié)果顯示：與禁食組相比，飼糧組比格犬口服Multaq?后血藥濃度曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）分別升高了10.4 倍和8.6 倍；而SMEDDS 配方顯著改善了這種食物效應，飼糧組的AUC、Cmax分別為禁食組的2.9 倍和2.6 倍，即SMEDDS 促進了DRN 在禁食狀態(tài)下的腸道吸收，說明SMEDDS 可降低餐后不同狀態(tài)下DRN 的口服吸收差異，提高治療效果。

Cao 等[18]制備了西那卡塞自微乳化給藥系統(tǒng)（cinacalcet-SMEDDS）以降低食物效應對藥物吸收的影響，提高了cinacalcet 在比格犬體內(nèi)的生物利用度，并在禁食和喂養(yǎng)狀態(tài)下，用4 種不同的釋放介質(zhì)和模擬胃腸液，測定了cinacalcet-SMEDDS 的體外釋放。體外釋藥研究表明，cinacalcet-SMEDDS通過改善藥物釋放性能，消除了釋放介質(zhì)和胃腸環(huán)境中pH 變化對釋藥的影響；藥代動力學研究表明，與上市產(chǎn)品Regpara?（協(xié)和麒麟株式會社）相比，cinacalcet-SMEDDS 在禁食和喂食狀態(tài)下的藥代動力學性質(zhì)相似，表明自微乳制劑顯著促進了吸收，提高了藥物生物利用度，消除了食物效應。

2.5 增加淋巴吸收

腸道淋巴藥物轉(zhuǎn)運可通過避免首過效應來改善口服藥物的遞送吸收，采用SMEDDS 是經(jīng)淋巴系統(tǒng)給藥的途徑之一（見圖1）[19-20]。

圖1 自微乳給藥系統(tǒng)的淋巴攝取示意圖Figure 1 Lymphatic uptake of self-microemulsifying drug delivery system

石杉堿甲（huperzine A，Hup-A）是一種水難溶性藥物，Li 等[21]構(gòu)建其SMEDDS，采用單向腸灌流技術(shù)和乳糜微粒流阻塞技術(shù)來研究Hup-ASMEDDS 的腸道吸收、腸系膜淋巴結(jié)分布和腸道淋巴攝取情況：通過測定腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)Hup-A 的濃度可得Hup-A-SMEDDS 的腸道淋巴攝取量約為40%，明顯高于Hup-A（5%）的攝取量，且Hup-ASMEDDS 的AUC 明顯高于Hup-A，表明SMEDDS可通過增加藥物的淋巴攝取，從而提高藥物的口服生物利用度。Qiao 等[22]構(gòu)建載葛根黃酮（pueraria flavonid，PF）的自微乳給藥系統(tǒng)（PF-SMEDDS），在大鼠體內(nèi)進行的藥代動力學實驗結(jié)果表明，在用環(huán)己酰亞胺阻斷淋巴運輸通路前后，PF-SMEDDS的口服生物利用度分別是PF 混懸液的2.57 倍和2.28倍，表明PF-SMEDDS 可通過淋巴吸收途徑改善PF的口服吸收。

3 自微乳給藥系統(tǒng)的固化方法

液體SMEDDS 通常灌封于軟膠囊殼中，而軟膠囊劑通常存在滲漏、藥物沉淀和殼體老化等不穩(wěn)定性。固體自微乳系統(tǒng)（S-SMEDDS）是通過加入適宜的賦形劑，經(jīng)過一定的制劑方法將SMEDDS 固化后得到的給藥系統(tǒng)，如片劑、丸劑、膜劑、顆粒劑以及半固體制劑等。研究顯示，S-SMEDDS 制備、貯存、運輸方便，可提高患者的依從性[23]。

3.1 吸附固化法

吸附固化法是利用固體輔料的吸附作用實現(xiàn)SMEDDS 的固體化。例如以乳糖或微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）作為吸附劑，通過濕法制粒制備載自微乳的固體顆粒[24]；也可利用輔料的性質(zhì)，使S-SMEDDS 的釋藥實現(xiàn)緩控釋效果。Pandey 等[25]將液體瑞格列奈-SMEDDS吸附于Aeroperl?300 Pharma（贏創(chuàng)工業(yè)集團）和polyplasdoneTMXL（旭化成株式會社）制備S-SMEDDS 粉末，再與適宜輔料相混合，采用濕法制粒制備自微乳片；體內(nèi)研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)上市片劑和瑞格列奈原料藥相比，瑞格列奈自微乳片明顯降低了血糖水平，延長了藥物作用時間。

Cirri 等[26]將液體格列本脲-SMEDDS 用硅酸鋁鎂吸附，制備S-SMEDDS 以提高制劑穩(wěn)定性；表征結(jié)果顯示，S-SMEDDS 在保持液體自微乳良好乳化性能的同時，改善了藥物的溶出，藥物在10 ～ 15 min 內(nèi)可完全溶出。通常情況下，親水載體通過改善潤濕性質(zhì)，使藥物在接觸溶解介質(zhì)后能夠快速再溶解，減少沉淀過程。該策略結(jié)合了SMEDDS 制劑改善藥物溶解性、固體劑型改善穩(wěn)定性和實用性更高的優(yōu)點，可用于其他難溶性藥物速釋片的研究開發(fā)。

筆者所在課題組選用SMEDDS 作為難溶性藥物雷公藤紅素的口服載體，進一步利用固體吸附材料MCC KG802 對雷公藤紅素-SMEDDS 進行固化，將其制備成雷公藤紅素自微乳分散片，以提高其口服生物利用度。該研究結(jié)果顯示：分散片在分散介質(zhì)中3 min 內(nèi)均勻分散，形成微乳的平均粒徑為（25.32 ± 3.26） nm；大鼠體內(nèi)藥代動力學實驗表明，液體自微乳組和自微乳分散片組與混懸液組相比，Cmax和生物利用度均有顯著性差異，其相對生物利用度分別為（569 ± 7.07）%和（558 ± 6.77）%，而自微乳組與自微乳分散片組的AUC 和Cmax無顯著性差異，表明自微乳和自微乳分散片可明顯提高難溶藥物雷公藤紅素的口服吸收度，而將制劑固化制備成自微乳分散片保持了液體自微乳的性質(zhì)[27]。

另外，吸附固化法制備S-SMEDDS，生產(chǎn)過程簡單，對設備要求較低，利于批量生產(chǎn)，但吸附固化后的自微乳制劑仍存在穩(wěn)定性問題，這與載體的表面性質(zhì)密切相關，顆粒比表面積越大藥物結(jié)晶成核趨勢越小，制劑越穩(wěn)定；同時顆粒表面空隙的數(shù)量和深淺可能影響藥物的溶出速度[28]。

3.2 噴霧干燥法

Oh 等[29]為了比較親水性和疏水性載體對S-SMEDDS 性質(zhì)的影響，以氟比洛芬為模型藥物制備SMEDDS，用膠態(tài)二氧化硅和右旋糖酐分別作為疏水性和親水性載體，采用噴霧干燥法制備了2 種S-SMEDDS 制劑。該研究結(jié)果顯示，在用膠態(tài)二氧化硅制備的S-SMEDDS 中，SMEDDS 吸附在載體內(nèi)部，用右旋糖酐制備的S-SMEDDS 形成一種納米微膠囊，藥物在2 種S-SMEDDS 制劑中均為無定形狀態(tài)，同樣2 種S-SMEDDS 在大鼠體內(nèi)自發(fā)形成乳狀液的速度變快，藥物的溶出率和口服生物利用度均有較大提高。

Madagul 等[30]用 惰 性 固 體 載 體Aerosil?200 Pharma（贏創(chuàng)）制備 S-SMEDDS，以提高氯沙利酮的溶出度和滲透性。體外釋藥研究表明，與藥物懸浮液相比，S-SMEDDS 的溶出度明顯提高；體外腸滲透性研究表明，藥物在S-SMEDDS 中的擴散速率明顯高于藥物懸浮液。因此，S-SMEDDS 是可以改善氯沙利酮口服吸收的一種策略。

另外，噴霧干燥過程具有傳熱快、水分蒸發(fā)迅速及干燥時間短的特點，噴霧干燥產(chǎn)品質(zhì)地松脆、溶解性能好，適用于熱敏性藥物。該法能直接將溶液、乳液等干燥成粉狀或顆粒狀制品，可省去蒸發(fā)、粉碎等工序。但該技術(shù)也存在一些不足，例如制備無定形藥物制劑時，收集器中的粉末可能流動性不佳，從而影響操作的連續(xù)性；某些藥物由于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）較低，干燥的粉末容易粘壁；蛋白或多肽類藥物在干燥過程中可能會產(chǎn)生不可逆的損傷等[31]。

3.3 冷凍干燥法

Petchsomrit 等[32]采用不同型號的羥丙甲纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC），用冷凍干燥法制備了新型載姜黃素自微乳的HPMC 海綿狀制劑。該研究的表征結(jié)果顯示，海綿載體內(nèi)部孔隙的平均孔徑為43.36 ～ 123.22 nm；隨著HPMC 濃度或黏度的增加，藥物釋放減慢。藥代動力學研究結(jié)果表明，載姜黃素自微乳的HPMC 海綿制劑可有效提高口服藥物生物利用度，與普通姜黃素粉末相比，其給藥劑量低；與液體姜黃素SMEDDS 相比，HPMC 海綿狀制劑具有較好的緩釋性，因此該制劑具有一定的實用價值。Josef 等[33]將SMEDDS與親水性天然高分子聚合物結(jié)合，采用冷凍干燥方法，用海藻酸鹽制備載自微乳的海綿制劑后顯示，與大多數(shù)在給藥后不久就溶解的SMEDDS 不同，載SMEDDS 的海綿制劑對藥物有滯留作用，可用于局部或持續(xù)給藥。Lin 等[34]以L-乳酸正丁酯為油相、吐溫80 和助表面活性劑制備載非諾貝特的SMEDDS，以多糖為凍干保護劑，通過冷凍干燥法制備了S-SMEDDS，發(fā)現(xiàn)其由水性介質(zhì)稀釋后可形成微乳，是一種方便給藥的口服固體納米顆粒制劑。

另外，冷凍干燥技術(shù)污染少、雜質(zhì)少，可高效保留藥物活性，適用于不耐高溫制品的干燥，兼具產(chǎn)品外觀好、復溶快等優(yōu)勢，利用凍干技術(shù)處理后的藥品更便于運輸與儲存。冷凍干燥技術(shù)雖然先進，但在實際應用中尚存在干燥速率低、時間長、能耗高和設備投資大等缺點，而且自微乳的冷凍干燥制品可能存在表面油含量高的缺點，暴露在空氣中可與氧氣直接接觸，從而加速產(chǎn)品氧化的問題。

3.4 離子凝膠法

離子凝膠法多用天然多糖，陽離子多糖殼聚糖可與高價陰離子或陰離子多糖之間發(fā)生相互作用進而膠凝，陰離子多糖如海藻酸鈉和低甲氧基果膠，其分子鏈上的羧基不僅可與陽離子多糖通過靜電相互作用形成聚電解質(zhì)絡合物，還可與Ca2+或Ba2+等多價陽離子發(fā)生交聯(lián)作用[35]。Zhang 等[36]以姜黃素為模型藥物制備SMEDDS，將載藥自微乳加入一定濃度的海藻酸鈉溶液中，攪拌得到均一澄明混合溶液，再將混合溶液用針頭滴至CaCl2溶液中，通過離子凝膠作用制備載姜黃素自微乳的海藻酸鈉凝膠珠，將凝膠珠置于不溶性囊殼，結(jié)合時滯型和酶降解型脈沖塞，使該給藥體系具有了結(jié)腸靶向給藥的潛力和緩釋特性。

另外，離子凝膠法基于載體材料的離子敏感特性制備微丸，反應條件溫和，不含有機溶劑，工藝簡單。但離子凝膠法存在包載不完全的問題，在使用離子凝膠法制備微丸的過程中，SMEDDS 作為一種多元體系，體系的組分比例可能會發(fā)生變化，進而影響制劑的自乳化性能等。

3.5 擠出滾圓法

擠出滾圓是制備微丸的常用方法之一。擠出滾圓技術(shù)涉及以下幾個方面：1）微丸生產(chǎn)過程中的不同步驟。如制軟材、擠出、滾圓和干燥。2）影響微丸質(zhì)量的參數(shù)。處方因素，如水分含量、黏合劑、賦形劑和藥物等；設備因素，如混合器、擠出機、摩擦片和擠出篩；工藝因素，如擠出速度、擠出溫度、滾圓載荷、滾圓時間、滾圓速度和干燥方法等。3）微丸質(zhì)量的表征。包括粒度分布、表面積、形狀和球形度、孔隙率、密度、硬度和脆性、流動性、崩解性和溶解性等[37]。

Hu 等[38]為提高西羅莫司（sirolimus，SRL）的溶出度和口服吸收度，用MCC 和乳糖為填充劑，羧甲基淀粉鈉（sodium carboxymethyl starch，CMSNa）為崩解劑，通過擠出滾圓法制備SRL-SMEDDS微丸；SRL-SMEDDS 微丸在水中的再分散速度明顯快于上市SRL 片Rapamune?（輝瑞制藥）的溶出速度，微乳液的液滴尺寸和多分散指數(shù)基本不變，顆粒尺寸和脆性均合格；比格犬體內(nèi)藥代動力學研究表明，SRL-SMEDDS 微丸相對于Rapamune?的口服生物利用度約為136.9%。由此可見，擠出滾圓法固化SMEDDS 是可行的。

擠出滾圓法具有生產(chǎn)能力大、設備費用低、造粒范圍廣的優(yōu)點，且適用于生產(chǎn)緩控釋制劑，已經(jīng)成為微丸生產(chǎn)的主要工藝之一。但是，由于擠出滾圓工藝受配方及設備的影響較大，精良的配方、合適的生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝是保證產(chǎn)品質(zhì)量必不可少的因素。

3.6 熱熔擠出法

熱熔擠出（hot melt extrusion，HME）是一種連續(xù)制藥工藝，在高于Tg 的條件下用旋轉(zhuǎn)螺桿輸送原料，使聚合物、活性成分等達到分子水平的有效混合，從而增加難溶性藥物的溶出。

Silva 等[39]以卡維地洛為模型藥物制備了SMEDDS，再用雙螺桿熱熔擠出機將SMEDDS 與羥丙甲纖維素琥珀酸酯（hydroxypropyl methylcellulose succinate，HPMCAS）共混得到擠出物；表征結(jié)果顯示，HME 成功制備了S-SMEDDS，HPMCAS 基質(zhì)在pH 1.2 條件下能夠避免微乳重構(gòu)并延緩藥物釋放，相反在pH 6.8 時藥物完全快速釋放，微乳液滴小而均勻，實現(xiàn)了自微乳藥物在小腸的釋放。

HME 生產(chǎn)時間短、加工步驟少、可持續(xù)性操作，有許多應用優(yōu)勢，例如掩味、改善藥物溶出、無溶劑使用等[40]。但由于HME 制備過程中所需的剪切力和溫度需要更高的耗能，許多熱不穩(wěn)定藥物也不適用于HME，因此HME 技術(shù)還需進一步完善，以使其應用更為廣泛。

4 自微乳給藥系統(tǒng)的體外釋藥評價方法

大多數(shù)自微乳制劑不能上市的原因是缺乏合適的模擬體內(nèi)情況的體外釋藥實驗，因為在不同的生理環(huán)境下，SMEDDS 的各性質(zhì)參數(shù)差異很大，但體外實驗仍是非常重要的體內(nèi)溶出行為的預測方式。為了提高體外預測體內(nèi)釋藥的準確性，需要開發(fā)更能準確反映體內(nèi)溶出過程的實驗模型。目前常用的體外釋藥評價方法有以下幾種。

4.1 體外脂解法

體外脂解法是通過在體外將SMEDDS 加入含有胃腸道消化緩沖液和膽汁鹽的體系中，研究藥物在胃腸道中析出沉淀的速度和程度及溶解吸收情況。隨著脂質(zhì)被酶解生成游離脂肪酸，體系pH 值降低，用氫氧化鈉溶液滴定脂解出的游離脂肪酸，維持體系pH值的穩(wěn)定并保證脂解過程繼續(xù)進行。研究顯示，通過消耗的氫氧化鈉量可間接量化脂質(zhì)被消化的程度（見圖2）[41]。

圖2 體外脂解模型實驗裝置示意圖Figure 2 Schematic diagram of experimental set-up of in vitro lipolysis model

體外脂解模型是目前篩選、評價脂質(zhì)制劑的一種新方法，能夠模擬體內(nèi)腸道環(huán)境，反映脂質(zhì)制劑在體內(nèi)經(jīng)腸道消化的特性。但目前大多數(shù)研究只停留在對模型的建立或是對脂質(zhì)制劑脂解后藥物在脂解液各相分配行為的初步探討階段，而且目前大部分的體外脂解模型以胰脂酶作為胃腸道的主要消化酶進行脂解試驗，忽略了其他消化酶的作用。因此，為了能真實反映脂質(zhì)制劑的脂解過程，還需建立更為合理的體外脂解模型并進行體內(nèi)外相關性研究。

4.2 動態(tài)胃模型

動態(tài)胃模型（dynamic gastric model，DGM）是英國食品研究所開發(fā)的首個動態(tài)體外人體胃模型。該模型能夠復制人的消化功能。DGM 由主體和腔體組成，可復制胃分泌的生理狀態(tài)、胃的一般搏動收縮等。DGM 的分泌物與體內(nèi)分泌物組成相同，攝入的物質(zhì)要經(jīng)過酸、酶和機械消化（見圖3）[42]。將SMEDDS 引入DGM 后，可在一定的時間間隔內(nèi)采集樣品進行分析[43]。

動態(tài)胃模型可對胃內(nèi)理化環(huán)境、胃壁運動及流體動力學行為進行有效模擬，方便可控。然而由于動態(tài)模型價格昂貴，且消化過程中食糜的在線監(jiān)控技術(shù)尚在發(fā)展當中，其應用依然受到限制。

4.3 透析法和反相透析法

透析法是將裝有SMEDDS 和分散介質(zhì)的透析袋放入裝有釋放介質(zhì)的釋放池中，于不同時間點測定釋放介質(zhì)中藥物含量，從而預測藥物釋放行為[44]。反相透析法將多個裝有釋放介質(zhì)的透析袋完全浸入在釋放介質(zhì)中平衡，再將SMEDDS 置于釋放介質(zhì)中，于不同時間點測定透析袋內(nèi)溶液中藥物含量，從而預測藥物釋放行為。

透析法作為一種經(jīng)典的體外釋藥評價方法，簡單易行，可用于評價脂質(zhì)處方中藥物的溶解度。但由于脂質(zhì)制劑的胃腸道轉(zhuǎn)運具有特殊性，需經(jīng)歷乳化分散、胰酶消化等一系列過程，目前常規(guī)的透析法難以反映脂質(zhì)制劑的體內(nèi)性質(zhì)，其存在應用局限及體內(nèi)外相關性較差等問題，需要建立更為準確、可靠的體外評價方法來篩選和評價脂質(zhì)處方。

5 結(jié)語

傳統(tǒng)SMEDDS 一般是封裝在軟膠囊或硬膠囊中的液體劑型，在提高藥物的溶解度和口服吸收利用度方面應用廣泛。但自微乳制劑在開發(fā)過程中也存在一些不足，例如減少體積是開發(fā)自微乳產(chǎn)品的主要關注點之一，但減少溶媒體積易引發(fā)藥物的體外沉淀[45]。同時，自微乳制劑進入胃腸道經(jīng)消化液稀釋，由于pH 的改變、處方中可溶性組分的溶解等因素，可能導致藥物的體內(nèi)沉淀[46]。藥物沉淀涉及到過飽和體系形成、成核和晶核生長等一系列復雜過程，聚合物沉淀抑制劑可通過維持過飽和體系的穩(wěn)定，抑制晶核形成和生長，進而阻止藥物沉淀的發(fā)生[20]。Yeom 等[45]使用泊洛沙姆407 作沉淀抑制劑，制備載纈沙坦的過飽和自微乳給藥系統(tǒng)（VSTSu-SMEDDS），在提高體系載藥量的同時防止了藥物沉淀現(xiàn)象發(fā)生。Jaisamut 等[47]以Eudragit?EPO（贏創(chuàng)）為聚合物沉淀抑制劑，以姜黃素為模型藥物，研制了一種表面活性劑用量較低的Su-SMEDDS，結(jié)果顯示，Su-SMEDDS 對姜黃素沉淀的抑制作用優(yōu)于正常姜黃素自微乳和姜黃素混懸液。因此，Su-SMEDDS 在改善難溶性藥物溶解度、提高生物利用度、減少給藥體積以及液體或固體制劑的開發(fā)中具有很大的應用潛力。

雖然傳統(tǒng)SMEDDS 存在制備工藝復雜、成本較高、穩(wěn)定性差、劑型單一等缺點，但隨著新型載體材料、制劑技術(shù)的發(fā)展，過飽和SMEDDS、S-SMEDDS 等新型自微乳制劑應運而生，這些新型SMEDDS 在克服傳統(tǒng)自微乳局限性的同時，不僅可增加體系穩(wěn)定性、降低生產(chǎn)成本、簡化生產(chǎn)工藝，而且在不影響體系自乳化性能和生物利用度的前提下，可控制藥物的釋放，提高治療效果。相信隨著對自微乳吸收機制、體外釋藥評價方法、體內(nèi)外相關性等方面研究的深入，SMEDDS 的應用前景將更為廣闊。

圖3 動態(tài)胃模型（DGM）Figure 3 Dynamic gastric model (DGM)