阿樸菲類生物堿的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

林曉婉，王瑞琪，譚銀豐，張小坡*

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥物工程技術(shù)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076；2.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199）

阿樸菲類生物堿是天然生物堿的一個(gè)重要類型，在自然界中廣泛分布并具有重要生物活性。目前在自然界中已經(jīng)分離得到的阿樸菲類生物堿有500 多種，包括荷葉堿、木蘭花堿、塔斯品堿及波爾定堿等。阿樸菲類生物堿具有抗氧化、抗病毒以及抗腫瘤等多種藥理作用。藥代動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）主要研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、代謝和排泄等的動(dòng)態(tài)變化。通過(guò)檢測(cè)個(gè)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化關(guān)系、檢測(cè)藥物的組織分布，了解其作用過(guò)程。阿樸菲類生物堿分布廣泛且種類眾多，因此近年來(lái)對(duì)其活性及其在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程日漸成為研究熱點(diǎn)。本文旨在探討荷葉堿、木蘭花堿等10 種常見(jiàn)阿樸菲類生物堿的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及給藥途徑、給藥劑量和給藥時(shí)間對(duì)其藥動(dòng)學(xué)的影響，以期為臨床制定合理的給藥方案提供參考。

1 荷葉堿

荷葉堿（1）的藥理作用廣泛，具有降低血脂、降低脂肪酶活性、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑菌、抗病毒、抗氧化及抗腫瘤等藥理作用[1]。

Wang 等[2]對(duì)大鼠靜脈注射荷葉堿（0.2 mg · kg-1）和經(jīng)口給藥荷葉堿（10.0 mg · kg-1），不同時(shí)間點(diǎn)眼靜脈取血，并在經(jīng)口給予荷葉堿后的特定時(shí)間收集大鼠肝、腎、腦等組織，采用液相二級(jí)質(zhì)譜（LCMS/MS）測(cè)定荷葉堿在血漿及組織中的分布；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，荷葉堿在體內(nèi)分布迅速，體內(nèi)吸收循環(huán)較差，絕對(duì)生物利用度僅為（1.9 ± 0.8）%，經(jīng)口給藥與靜脈注射相比，藥時(shí)曲線下面積（AUC0→t）小，清除率及表觀分布容積大，經(jīng)口給藥后荷葉堿在組織中的AUC0→4h依次為腎 ＞ 肺 ＞ 脾 ＞ 肝 ＞ 腦 ＞ 心臟，在沒(méi)有肝臟代謝的情況下口服給藥，大部分的荷葉堿（50.7%）通過(guò)腎臟與母體藥物荷葉堿一起排泄。Gu 等[3]用LC-MS/MS 含量測(cè)定方法研究SD大鼠經(jīng)口給藥不同劑量荷葉堿后其在血漿內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，以及單劑量靜脈注射后其藥動(dòng)學(xué)及組織分布特征；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，荷葉堿在體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度較低且與劑量無(wú)關(guān)，靜脈給藥后荷葉堿在體內(nèi)主要分布于肝臟和脂肪組織中，腦組織中的荷葉堿濃度幾乎與血漿中的濃度相等，表明荷葉堿可以通過(guò)血腦屏障。劉虹等[4]建立高效液相色譜-紫外檢測(cè)法（HPLC-UV），檢測(cè)Wistar 大鼠灌胃給予不同劑量荷葉堿提取物后的血藥濃度及相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，半衰期（t1/2）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨劑量增加無(wú)明顯變化，提示該藥不具有劑量依賴性，而峰濃度（Cmax）、AUC0→t則與劑量呈正相關(guān)。王玉霞等[5]研究Beagle 犬經(jīng)口給予不同劑量荷葉堿后，荷葉堿在血漿中的藥動(dòng)學(xué)特征；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，荷葉堿在0.515 ～ 2.06 mg · L-1質(zhì)量濃度范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系（r= 0.993 3），荷葉堿在體內(nèi)符合一級(jí)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。王玉霞等[6]在另一項(xiàng)研究中將荷葉堿與何首烏二苯乙烯苷部位配伍，研究其在Beagle 犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，建立反向高效液相色譜（RP-HPLC）法測(cè)定荷葉堿在血漿中的濃度；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，配伍前后荷葉堿的吸收半衰期、分布半衰期等無(wú)明顯差異，配伍何首烏二苯乙烯部位可能對(duì)荷葉堿在Beagle 犬體內(nèi)的吸收、分布過(guò)程無(wú)影響，配伍后荷葉堿在體內(nèi)的消除半衰期變短，兩藥配伍可能加快荷葉堿在體內(nèi)的消除。

2 N-去甲基荷葉堿

目前，有關(guān)N-去甲基荷葉堿（2）的研究相對(duì)較少。何曉曦[7]建立了超高效液相色譜（ultra performance liquid chromatography，UPLC）檢測(cè)方法，觀察分別經(jīng)口給藥及靜脈注射給予荷葉堿總生物堿提取物后大鼠體內(nèi)荷葉堿及N-去甲基荷葉堿的藥物濃度，并計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)口給藥后，N-去甲基荷葉堿的Tmax為1.65 h，t1/2為2.94 h，吸收速率和消除速率均比荷葉堿慢；靜脈注射用藥結(jié)果與經(jīng)口給藥藥動(dòng)學(xué)的情況一致；N-去甲基荷葉堿的表觀分布容積為（10.34 ± 2.64）L · kg-1，較荷葉堿更高，推測(cè)其在體內(nèi)分布更廣泛，在體內(nèi)的生物利用度高達(dá)79.91%，可更為充分地被機(jī)體吸收。

3 木蘭花堿

木蘭花堿（3）可從木蘭花、青風(fēng)藤及功勞木中提取。藥理學(xué)研究表明，木蘭花可降低大鼠餐后血糖水平，增加葡萄糖負(fù)荷大鼠的胰島素分泌[8]。孫玲等[9]研究發(fā)現(xiàn)，木蘭花堿亦可對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷起到較好的保護(hù)作用。

馬全明等[10]研究Wistar 大鼠尾靜脈給藥（10 mg · kg-1）后不同時(shí)間點(diǎn)采血，木蘭花堿在大鼠血漿內(nèi)的濃度及藥動(dòng)學(xué)過(guò)程；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，木蘭花堿在中央室消除很快，自中央室向外周室分布也相對(duì)較快，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程符合二室模型。謝彤等[11]建立HPLC-MS/MS 測(cè)定方法檢測(cè)SD 大鼠灌胃給予10 g · kg-1青風(fēng)藤提取物（含木蘭花堿）后的藥動(dòng)學(xué)特征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，木蘭花堿在5.8 ～ 2 960.0 μg · L-1質(zhì)量濃度范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系（R2= 0.999 8）；木蘭花堿的半衰期約為6 h，表明木蘭花堿在體內(nèi)的消除較慢，藥效的維持時(shí)間較長(zhǎng)，若長(zhǎng)期服用木蘭花堿，則可能在體內(nèi)造成蓄積。曹慧坤等[12]將SD大鼠灌胃給予功勞木提取物（含木蘭花堿）后，用LC-MS/MS 分析方法研究木蘭花堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，木蘭花堿在體內(nèi)0.11 h達(dá)到最高濃度，表明木蘭花堿在體內(nèi)具有較快的吸收速率。Bao 等[13]建立UPLC-MS/MS 法，測(cè)定木蘭花堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征及組織分布；實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，木蘭花堿經(jīng)口給藥的生物利用度為22.6%，根據(jù)其在血漿及各組織中的濃度時(shí)間曲線分析表明，木蘭花堿可以廣泛、迅速地分布到各組織，其中肝中的木蘭花堿濃度最高，其次是心臟、脾和肺，腦內(nèi)的木蘭花堿濃度最低，表明其難以穿過(guò)血腦屏障。

4 塔斯品堿

張彥民等[14]研究發(fā)現(xiàn)，塔斯品堿（4）可能通過(guò)降低瘤體組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、兔抗人單克隆抗體（Bax）等蛋白的表達(dá)，從而抑制小鼠S180 肉瘤的生長(zhǎng)。該課題組另一研究發(fā)現(xiàn)，塔斯品堿可抑制A549 細(xì)胞中與血管生成密切相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9 的表達(dá)，或可用于腫瘤抗血管生成治療[15]。

李義平等[16]建立RP-HPLC 分析方法，測(cè)定經(jīng)口給予塔斯品堿后大鼠血漿中的濃度變化，研究其藥動(dòng)學(xué)特征。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，塔斯品堿在15.63 ～ 903.7 μg · L-1質(zhì)量濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系；塔斯品堿在體內(nèi)2.84 h 可達(dá)到最高濃度，消除半衰期為10.96 h，表明經(jīng)口方式給藥，塔斯品堿在大鼠體內(nèi)的吸收較慢，消除很慢。Lu 等[17]對(duì)大鼠靜脈分別注射塔斯品堿溶液和塔斯品堿脂質(zhì)體，通過(guò)HPLC 研究這2 種劑型在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及組織分布特征。該研究表明，塔斯品堿脂質(zhì)體溶液型藥物的AUC 高于塔斯品堿溶液型藥物，而表觀分布容積、分布相和消除相半衰期等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)則是塔斯品堿溶液型藥物較高；就組織分布而言，2 種劑型在肺中的AUC 均高于其他器官，溶液型在心臟和腦的AUC 比脂質(zhì)體型高，在脾、腎和肝中的結(jié)果則反之。提示，藥物與脂質(zhì)體融合后可能延長(zhǎng)了塔斯品堿在體循環(huán)的保留時(shí)間，增加了其向脾和肝的分布，但減少了其向心臟和腦的分布。

5 波爾定堿

研究發(fā)現(xiàn)，波爾定堿（5）具有抗氧化活性，可抑制體外低密度脂蛋白的氧化和體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[18-19]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，波爾定堿可通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌、調(diào)節(jié)小腸轉(zhuǎn)運(yùn)體、增強(qiáng)對(duì)糖尿病動(dòng)物模型的內(nèi)皮保護(hù)作用等方式防治及緩解糖尿病的發(fā)展[8]。

Cermanová 等[20]對(duì)LW-大鼠和TR-大鼠經(jīng)口給藥和靜脈注射給藥后藥動(dòng)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)口給藥和靜脈注射給藥波爾定堿在其血液中的濃度差異很大：LW-大鼠經(jīng)口給藥后，血漿濃度迅速下降到檢測(cè)限以下，無(wú)法測(cè)定其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；靜脈給藥后，AUC0→∞為（0.05 ± 0.01）g · min · L-1，t1/2為（12.0 ± 4.6）min，表明波爾定堿在體內(nèi)迅速消除且生物利用度較低；與LW-大鼠相比，靜脈注射波爾定堿后TR-大鼠的Cmax增加，消除期延長(zhǎng)，表明TR-大鼠所缺少的多藥耐藥相關(guān)蛋白2（Mrp2）能在波爾定堿的消除中發(fā)揮重要作用。Jiménez 等[21]采用HPLC 檢測(cè)方法研究Wistar 大鼠經(jīng)口給予不同劑量波爾定堿后其在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及組織分布特征。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，波爾定堿在體內(nèi)迅速吸收，并于給藥后的15 ～ 30 min 達(dá)到最大血漿濃度，且其血藥濃度與劑量呈正相關(guān)；對(duì)其組織分布的研究數(shù)據(jù)表明，30 min 后波爾定堿在肝內(nèi)達(dá)到最高濃度，且其在肝中的分布呈劑量依賴性；波爾定堿在肝中的濃度是在腦中分布濃度的3 ～ 4 倍，高于在心臟組織中濃度的10 倍，提示波爾定堿可能優(yōu)先分布在肝中，并且可能被肝保留。

6 異波爾定堿

研究顯示，異波爾定堿（6）可清除活性氧（ROS）和自由基，阻斷次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶體系，具有抗氧化活性[22]。然而，異波爾定堿的相關(guān)研究較少。Li 等[23]建立LC-MS/MS 檢測(cè)方法研究大鼠經(jīng)口給藥及靜脈注射異波爾定堿后體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。該研究結(jié)果表明，靜脈注射后t1/2為（16.4 ± 6.7）min，清 除 速 率（CL）為（0.146 ± 0.024）L · min-1· kg-1，提示異波爾定堿在體內(nèi)具有較快的吸收速率；經(jīng)口給藥后，異波爾定堿被迅速吸收，但其血藥濃度很低，接近定量下限，且在2 h 后低于定量下限無(wú)法檢測(cè)，僅為1.4%，表明異波爾定堿口服生物利用度極差。

7 去甲異波爾定堿

Cao 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，去甲異波爾定堿（7）可減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和滑膜增生，能劑量依賴性地改善關(guān)節(jié)損傷，具有抗風(fēng)濕活性。陳建忠等[25]研究了去甲異波爾定堿靜脈注射和灌胃給藥后，其原型藥物及其主要代謝物去甲異波爾定-9-O-α-葡萄糖醛酸苷在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征和生物利用度。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，去甲異波爾定堿及其代謝物在大鼠體內(nèi)的生物利用度分別為2.77%和88.6%；大鼠以靜脈注射方式給藥后，去甲異波爾定堿及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2分別為（42.16 ± 36.56）和（375.26 ±176.89）min，消除速率常數(shù)（ke）分別為（0.024 9 ±0.012 9）和（0.003 7 ± 0.002 4）min-1；大鼠經(jīng)口給藥后，去甲異波爾定堿及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax分別為（23.33 ± 13.29）和（45.00 ± 9.49）min，ke分別為（0.025 2 ± 0.007 6）和（0.002 7 ± 0.001 0）min-1。因此，去甲異波爾定堿在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化迅速且生物利用度低，而與原型藥物相比，其代謝物在體內(nèi)的血藥濃度較高且消除緩慢。

8 克班寧

藥理學(xué)研究表明，克班寧（8）具有鎮(zhèn)靜、增強(qiáng)中樞抑制的作用、對(duì)于電及化學(xué)刺激引起的小鼠疼痛具有鎮(zhèn)痛作用、具有一定的體外抗腫瘤活性[26]；也可對(duì)抗氯仿、氯化鋇和烏頭堿誘發(fā)的心律失常[27]。

馬云淑等[28]建立高效液相法測(cè)定克班寧注射劑（2.0 mg · kg-1）在雌、雄家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程；結(jié)果顯示，克班寧注射劑在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程符合二室模型，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)推測(cè)，克班寧注射劑在家兔體內(nèi)迅速?gòu)V泛分布，維持有效血藥濃度的時(shí)間較短，雌、雄家兔的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。商慶節(jié)[29]用高效液相色譜儀測(cè)定克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)的血藥濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，克班寧注射劑在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程呈一室開放模型，藥物進(jìn)入體內(nèi)后快速向血液及各組織器官分布，其生物半衰期t1/2為（39.66 ± 3.92）min，可見(jiàn)克班寧在大鼠體內(nèi)可較快消除；克班寧在體內(nèi)各組織中的分布濃度由高到低依次為肺、脾、腎、肝、腦、心；在大腦中檢測(cè)出一定量克班寧，提示該藥物可能能夠通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

9 蓮堿

藥理研究顯示，蓮堿（9）具有強(qiáng)烈的有絲分裂作用，從而具有較強(qiáng)的抑菌活性[7]；Ma 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，蓮堿可增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗量，可能具有降糖作用。

Liu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠靜脈注射給藥后，蓮堿 的CL 約 為（3.76 ± 0.63）L · h-1· kg-1，表 明 蓮 堿在體內(nèi)迅速消除；口服給藥后，蓮堿迅速被吸收并在約0.22 h 達(dá)到其峰值濃度，蓮堿的藥動(dòng)學(xué)曲線顯示出雙峰特征，可能存在肝腸循環(huán)，且除肝臟外所有組織均在20 min 達(dá)到峰值，給藥8 h 后，蓮堿基本在各組織器官中均檢測(cè)不到，蓮堿在組織器官中的藥動(dòng)學(xué)與血漿中特點(diǎn)一致；組織分布顯示，蓮堿在肝和肺中的組織濃度最高，其次是腎、脾和心臟，表明肝和肺可能是其靶向器官；此外，大腦中亦可檢測(cè)到蓮堿，表明蓮堿能夠通過(guò)血腦屏障。

10 千金藤堿

研究顯示，千金藤堿（10）可以輔助抗癌藥物發(fā)揮協(xié)同作用，同時(shí)自身也能起到一定抗癌作用，可以作為熱敏増劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，可抑制艾滋病病毒，還具有清除自由基，治療感染性休克等多種藥理作用[32]。

Deng 等[33]采用LC-MS/MS 法研究SD 大鼠經(jīng)口給 藥（10 mg · kg-1）和靜脈 注 射（1 mg · kg-1）千金藤堿后其在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示，靜脈注射后Cmax為（153.17 ± 16.18）μg · L-1，t1/2為（6.76 ±1.21）h，表明千金藤堿不易被吸收；口服千金藤堿約2.67 h后吸收并達(dá)到最大濃度（46.89 ± 5.25）μg · L-1，t1/2為（11.02 ± 1.32）h，口服千金藤的生物利用度為（5.65 ± 0.35）%，生物利用度極差。

11 結(jié)語(yǔ)

上述阿樸菲類生物堿的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及代謝產(chǎn)物研究情況總結(jié)如表1 和表2 所示。

表1 阿樸菲類生物堿的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 1 Main pharmacokinetic parameters of aporphine alkaloids

續(xù)表1

表2 阿樸菲類生物堿的代謝產(chǎn)物研究Table 2 Metabolites of aporphine alkaloids

根據(jù)表1 和表2 中數(shù)據(jù)可知，荷葉堿單體給藥時(shí)生物利用度僅為1.9% ～ 3.8%[2-3]；荷葉中荷葉堿總提取物給藥時(shí)荷葉堿和去甲基荷葉堿生物利用度分別達(dá)58%和79%[7]，表明提取物中有其他成分促進(jìn)了荷葉堿的吸收。大鼠灌胃后木蘭花堿單體的消除半衰期長(zhǎng)達(dá)13.2 h[13]，而灌胃給予青風(fēng)藤提取物、功勞木提取物測(cè)得木蘭花堿的消除半衰期分別為6 和4 h[11-12]，說(shuō)明青風(fēng)藤和功勞木提取物中的其他成分加速了木蘭花堿在體內(nèi)的消除速率。塔斯品堿在水中溶解性較差，將塔斯品堿混懸于0.5%羧甲基纖維素鈉中灌胃給藥，塔斯品堿在體內(nèi)吸收消除均較慢；而塔斯品堿脂質(zhì)體具有更大的消除速率，改變其劑型后改變了塔斯品堿在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程[17]。靜脈注射給藥后波爾定堿、異波爾定堿的消除半衰期分別為12、16 min[20,23]，表明波爾定堿具有較大的消除速率，而異波爾定堿的構(gòu)型相較波爾定堿的構(gòu)型有所改變，但其在體內(nèi)依然較快消除；比較異波爾定堿與去甲異波爾定堿的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，去甲異波爾定堿的Cmax高達(dá)（140 ± 30）μg · L-1，而異波爾定堿的Cmax僅為（0.111 ± 0.095）μg · L-1[23,25]，這可能由于其給藥劑量不同所致，60 mg·kg-1的劑量可能使得其在血漿達(dá)到更高濃度。因此，異波爾定堿和去甲異波爾定堿以灌胃及靜脈注射給藥后代謝產(chǎn)物相同，均為去甲異波爾定-9-O-α-葡萄糖醛酸苷[23,25]，目前，對(duì)于阿樸菲類生物堿的代謝產(chǎn)物研究較少，后續(xù)可對(duì)阿樸菲類生物堿在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物方面進(jìn)行研究。

綜上所述，由于阿樸菲類生物堿在藥理及藥動(dòng)學(xué)方面取得了一定的研究成果，展示了良好的應(yīng)用前景。藥動(dòng)學(xué)具有較高的理論和使用價(jià)值，其基本理論已經(jīng)滲透到藥物設(shè)計(jì)、藥物制劑和藥品質(zhì)量控制等研究開發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)中。對(duì)于具有藥理活性的阿樸菲類生物堿的藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)藥物開發(fā)利用具有重要理論與實(shí)際意義。但目前阿樸菲類生物堿的藥動(dòng)學(xué)研究還僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床研究。阿樸菲類生物堿的安全性評(píng)價(jià)也鮮見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，其不良反應(yīng)尚不清楚。因此，對(duì)于阿樸菲類生物堿的臨床研究，并開展其安全性評(píng)價(jià)具有重要的科學(xué)意義，也是阿樸菲類生物堿今后的研究方向。