2019年全球新藥研發(fā)報(bào)告（Ⅱ）

Graul A I, Pina P, Tracy M, Sorbera L

（ 科睿唯安 ）

（接2020年第5期）

3 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

近年來(lái)，腸道微生物菌群在人類(lèi)健康和疾病中的關(guān)鍵作用日益受到關(guān)注。微生物組定義為定植于腸道、呼吸道、皮膚和人類(lèi)機(jī)體其他部位的所有共生微生物的遺傳物質(zhì)，已知其可作為信號(hào)傳導(dǎo)中樞，對(duì)環(huán)境刺激與宿主遺傳和免疫信號(hào)進(jìn)行整合以調(diào)節(jié)宿主的代謝和免疫功能，以及協(xié)調(diào)其對(duì)感染的應(yīng)答。最近，有研究表明，腸道菌群的改變通過(guò)多種作用機(jī)制在AD 等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用[8]。2019年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）條件性批準(zhǔn)了治療AD 的首創(chuàng)新藥GV-971（甘露寡糖），該藥被認(rèn)為通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的微生態(tài)失調(diào)發(fā)揮作用。本品為分離自褐藻的酸性線狀寡糖的混合物，由上海綠谷制藥公司研發(fā)，適用于中輕度AD 的治療和認(rèn)知功能的改善。一項(xiàng)在中國(guó)輕度至中度AD 患者中開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GV-971 治療開(kāi)始后僅4 周，患者的認(rèn)知功能即得到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，并且在為期36 周的研究全程期間，每次隨訪訪視時(shí)均觀察到持續(xù)獲益。根據(jù)AD 評(píng)定量表認(rèn)知分量表（ADAS-Cog12），治療組和安慰劑對(duì)照組間評(píng)分的平均差值為2.54 分。GV-971 安全且耐受良好。GV-971 在中國(guó)獲得條件的批準(zhǔn)需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)其作用機(jī)制、安全性和療效。一項(xiàng)將在美國(guó)、歐洲和亞洲開(kāi)展的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃于2020年初啟動(dòng)，以支持該產(chǎn)品在全球進(jìn)行法規(guī)注冊(cè)，預(yù)計(jì)在5年內(nèi)完成。GV-971已于2019年12月底在中國(guó)上市。

Acorda Therapeutics 公司開(kāi)發(fā)的Inbrija 是標(biāo)準(zhǔn)抗帕金森病藥物levodopa 的一種新型吸入制劑，2019年已在美國(guó)上市，用于使用卡比多巴/左旋多巴治療的帕金森病患者出現(xiàn)關(guān)閉期癥狀時(shí)的間歇性治療。關(guān)閉期癥狀發(fā)作的特征是在規(guī)律服用抗帕金森病藥物期間出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些癥狀通常會(huì)隨著疾病進(jìn)展而逐漸惡化。2019年下半年，Inbrija 也獲得了歐盟的批準(zhǔn)。

Cenobamate（Xcopri）是韓國(guó)SK 生物制藥公司發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種新型抗驚厥藥，于2019年11月獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，適應(yīng)證為成人部分發(fā)作性癲癇。雖然cenobamate 發(fā)揮療效的確切作用機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為該藥物可通過(guò)抑制電壓門(mén)控鈉電流減少神經(jīng)元重復(fù)放電。該藥也是GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。預(yù)計(jì)cenobamate 將在通過(guò)DEA 的計(jì)劃審評(píng)后于2020年第2 季度上市。

第2 代鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑siponimod fumarate （Mayzent；諾 華）于2019年春季在美國(guó)獲批并上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（SPMS）。2019年下半年，EMA 人用藥品委員會(huì)（CHMP）采納了肯定意見(jiàn)，將siponimod 用于治療有活動(dòng)性疾病的SPMS 成人患者。其表現(xiàn)為復(fù)發(fā)或有炎癥活動(dòng)的影像學(xué)特征，如釓增強(qiáng)的T1 病變或活動(dòng)性、新發(fā)或擴(kuò)大的T2 病變。該適應(yīng)證于2020年1月在歐洲獲批。

Stemirac（STR-01）是日本札幌醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)并由Nipro 公司開(kāi)發(fā)的一種新型細(xì)胞療法，2019年已在日本獲批并上市，用于脊髓損傷的治療。Stemirac 由在自體人血清中擴(kuò)增的自體人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞組成。根據(jù)日本在2015年創(chuàng)建的Sakigake（創(chuàng)新藥物）資格認(rèn)定系統(tǒng)，該細(xì)胞療法被認(rèn)定為創(chuàng)新藥物。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性神經(jīng)退行性疾病，主要在兒童期發(fā)病，累及脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。SMA 在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病，其在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/11 000，人群攜帶率為1/50。約有95%的SMA 亞型涉及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）突變。直到2年前，SMA 的唯一治療方法是支持性療法；2017年，疾病緩解性藥物nusinersen 的上市從根本上改變了I型SMA 的治療現(xiàn)狀。2019年，隨著onasemnogene abeparvovec（Zolgensma，由諾華子公司AveXis 開(kāi)發(fā)的基于腺相關(guān)病毒載體的基因療法）在美國(guó)獲批和上市，該病治療前景進(jìn)一步得到改善。Zolgensma適用于2 歲以下攜帶SMN1雙等位基因突變的SMA兒童患者的治療。該藥旨在通過(guò)單次一次性靜脈輸注人SMN基因的功能性拷貝，持續(xù)表達(dá)SMN 蛋白，從而潛在地阻止疾病進(jìn)展，以此針對(duì)SMA 的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制從根本上進(jìn)行治療。該療法具有潛在的治愈效果，這一點(diǎn)被用于支持其創(chuàng)紀(jì)錄的210 萬(wàn)美元定價(jià)的合理性。該產(chǎn)品在美國(guó)獲得孤兒藥和突破性療法的資格認(rèn)定。

2016年，盡管外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)咨詢委員會(huì)提出了負(fù)面建議，但FDA 仍加速批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics 公司的首創(chuàng)外顯子跳躍型藥物eteplirsen用于治療特定基因突變者的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）[9]。3年后，盡管該咨詢委員會(huì)在數(shù)月前發(fā)表了否定意見(jiàn)（完整的回復(fù)函），F(xiàn)DA 仍再次批準(zhǔn)了Sarepta 公司的第2 款外顯子跳躍型反義藥物golodirsen（Vyondys 53），適用于治療那些已證實(shí)攜帶了適合53 號(hào)外顯子跳躍的基因突變的患者。根據(jù)FDA 的數(shù)據(jù)，僅有約8%的DMD 患者存在這種基因突變；因此，golodirsen 被認(rèn)定為孤兒藥。外顯子跳躍療法是基于內(nèi)部缺失的抗肌萎縮蛋白可能保留其部分功能這一發(fā)現(xiàn)；因此，如果被破壞了的開(kāi)放閱讀框可以得到恢復(fù)，則可以恢復(fù)至少具有部分功能的抗肌萎縮蛋白的生成。與eteplirsen 的情況相同，golodirsen 獲得加速審批是基于替代終點(diǎn)，即在一些接受該藥物治療的患者中觀察到骨骼肌中的抗肌萎縮蛋白生成量出現(xiàn)增加。FDA 得出以下結(jié)論：Sarepta 公司提交的數(shù)據(jù)表明，抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白生成量的增加“有可能合理地預(yù)測(cè)DMD 患者的臨床獲益，這些患者已證實(shí)攜帶了適合53 號(hào)外顯子跳躍的基因突變”[10]，盡管該藥物的臨床獲益，包括運(yùn)動(dòng)功能的改善尚未得到確定。FDA 在作出這一決定時(shí)表示，還考慮了與該藥物相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)（感染和腎毒性），以及該疾病可危及生命和使人衰弱的特點(diǎn)以及缺乏可用療法的現(xiàn)實(shí)狀況。Sarepta 公司宣布，將立即開(kāi)始對(duì)golodirsen 進(jìn)行商業(yè)分銷(xiāo)。該藥物后續(xù)是否能獲得批準(zhǔn)可能取決于是否能夠通過(guò)驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)臨床獲益進(jìn)行驗(yàn)證。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD），又稱Devic病，是一種累及大腦和脊髓的慢性、復(fù)發(fā)性自身免疫性炎性疾病，以單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)炎和（或）脊髓炎發(fā)作為特征。NMOSD 是一種罕見(jiàn)病，根據(jù)美國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病組織（NORD）的數(shù)據(jù)，全球患病率為1/100 000 ～ 10/100 000[11]。該病病因尚不明確，但在大約2/3 的病例中，患者存在水通道蛋白-4（AQP4-IgG）抗體以及補(bǔ)體介導(dǎo)的CNS 損傷，通常采用免疫抑制劑或潑尼松治療。2019年夏季，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了NMOSD 的新型治療藥物，即Alexion 公司的補(bǔ)體抑制劑eculizumab（Soliris）。這是該抗C5 單克隆抗體藥物的新適應(yīng)證，該藥已上市，適應(yīng)證包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）和重癥肌無(wú)力。Eculizumab 在美國(guó)被立即用于新適應(yīng)證且已獲得孤兒藥認(rèn)定；在日本，其適應(yīng)證NMOSD 正在接受監(jiān)管審批。

4 呼吸系統(tǒng)藥物

變應(yīng)原特異性免疫治療是一種逐漸得到廣泛應(yīng)用的治療選擇，用于治療已證實(shí)對(duì)一種或幾種變應(yīng)原敏感的患者。Itulazax 是ALK-Abell 公司推出的一種新型樹(shù)花粉舌下免疫療法（SLIT），2019年在歐盟（17個(gè)國(guó)家）獲批，并首次在德國(guó)上市。舌下片劑疫苗適用于治療由來(lái)自樺木科樹(shù)木（包括樺木、赤楊、山毛桃、榛樹(shù)、角樹(shù)和橡樹(shù)）的花粉引起的中度至重度過(guò)敏性鼻炎和（或）結(jié)膜炎，且癥狀不能通過(guò)藥物充分控制的成人患者。與可導(dǎo)致不良反應(yīng)且必須由醫(yī)生給藥的皮下免疫治療相比，SLIT 療法耐受性良好，患者可在家中服用。

2019年12月，Glenmark Pharmaceuticals 公司宣布獲得澳大利亞藥品管理局（TGA）對(duì)固定劑量復(fù)方制劑Ryaltris（鹽酸奧洛他定/糠酸莫米松）的上市許可，該復(fù)方制劑適用于治療12 歲以上過(guò)敏性鼻炎和鼻結(jié)膜炎患者。固定劑量的鼻噴劑可單次給予抗組胺藥奧洛他定和皮質(zhì)類(lèi)固醇糠酸莫米松。該藥將在澳大利亞上市，澳大利亞是全球過(guò)敏性鼻炎指數(shù)最高的國(guó)家之一（接近20%，數(shù)據(jù)來(lái)自Seqirus）。

抗白介素-4（IL-4）受體單克隆抗體dupilumab（Dupixent；Regeneron/賽諾菲）于2017年獲批用于治療特應(yīng)性皮炎，2018年獲批用于治療哮喘，第3個(gè)適應(yīng)證于2019年獲批并上市，即與其他藥物聯(lián)合治療病情未得到控制的成人慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）。在dupilumab 上市前，CRSwNP 的唯一治療選擇是鼻用皮質(zhì)類(lèi)固醇或短程全身使用皮質(zhì)類(lèi)固醇。美國(guó)FDA 經(jīng)過(guò)優(yōu)先審評(píng)后，基于2 項(xiàng)關(guān) 鍵 研 究（24 周SINUS-24 和52 周SINUS-52 研究）批準(zhǔn)了dupilumab 的新適應(yīng)證，該2 項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了dupilumab 300 mg 每2 周1 次給藥加標(biāo)準(zhǔn)治療法糠酸莫米松噴鼻劑（MFNS）相較安慰劑注射加MFNS（ClinicalTrials.gov 識(shí) 別 碼NCT02912468 和NCT02898454）的療效。在這些研究中，dupilumab顯著改善了關(guān)鍵疾病指標(biāo)，并達(dá)到了所有主要和次要終點(diǎn)：治療減小了息肉大小，減輕了鼻竇渾濁程度和癥狀的嚴(yán)重程度，且耐受性良好。EMA 在2019 下半年也批準(zhǔn)了這一新適應(yīng)證。

Breztri Aerosphere（布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅）是由阿斯利康子公司Pearl Therapeutics開(kāi)發(fā)的三聯(lián)療法，2019年在日本獲批上市，用于緩解慢性阻塞性肺病（COPD）的癥狀。該療法通過(guò)使用基于Aerosphere 遞送技術(shù)的加壓定量吸入器單次吸入Breztri，遞送吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇布地奈德、長(zhǎng)效毒蕈堿激動(dòng)劑格隆溴銨和長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅。該三聯(lián)療法越來(lái)越多地用于COPD 的治療，在日本有超過(guò)500 萬(wàn)人患有此癥，因此，Breztri Aerosphere 是首個(gè)在日本獲批的此類(lèi)產(chǎn)品。該療法在歐盟和中國(guó)的申請(qǐng)正在審評(píng)中；美國(guó)FDA已于2019年10月簽發(fā)了一份完整的回復(fù)函。

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）蛋白嵌入在體內(nèi)多種細(xì)胞的細(xì)胞膜中，在囊性纖維化（CF）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CFTR 在胰腺、汗腺、唾液腺、腸道和生殖器官內(nèi)壁被覆的上皮細(xì)胞以及氣道黏膜下腺中表達(dá)水平最高，而這些恰恰是CF患者體內(nèi)受累及程度最高的器官和組織。CFTR 最直接的作用是作為一種受cAMP 調(diào)節(jié)的氯離子通道，促進(jìn)氯離子雙向流動(dòng)。除了充當(dāng)氯離子通道本身，CFTR 還充當(dāng)通道調(diào)節(jié)劑，影響其他氯離子通道和位于附近的細(xì)胞膜上的鈉離子通道的功能。以缺陷型CFTR 蛋白為靶點(diǎn)的新藥發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著CF 治療的新紀(jì)元。該類(lèi)藥物中的第1 種藥物ivacaftor（Kalydeco）于2012年上市，改變了攜帶某些特定CFTR突變的CF 亞組患者的治療狀況。含ivacaftor的聯(lián)合用藥（Orkambi 和Symdeko）為更廣泛的CF患者人群增加了治療選擇。FDA 于2019年10月批準(zhǔn)了首個(gè)含ivacaftor 的復(fù)方制劑Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor）[在新藥申請(qǐng)（NDA）提交后僅3個(gè)月獲批] ，并幾乎立即上市。Trikafta 適用于治療年滿12 歲并且攜帶至少1個(gè)CFTR基因F508del突變拷貝的患者（無(wú)論其是否攜帶第2個(gè)突變）。這意味著約有90%的CF 患者適合接受該三聯(lián)療法。

2019年9月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)三重激酶[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）]抑制劑nintedanib（Ofev；勃林格殷格翰）的新適應(yīng)證，即減緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者肺功能下降的速度。該藥是FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療這種罕見(jiàn)肺部疾病的藥物，在美國(guó)的審批過(guò)程中，該藥經(jīng)過(guò)優(yōu)先審評(píng)后同時(shí)被認(rèn)定為孤兒藥和突破性療法，這一結(jié)果基于一項(xiàng)在576 例20 ～ 79 歲該疾病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT02597933）而得出?；颊呓邮芰?2 周的治療，部分患者的治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)100 周。療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為用力肺活量；結(jié)果顯示，使用尼達(dá)尼布(nintedanib)的患者肺功能下降的程度低于安慰劑組[12]。在活性藥物治療組中觀察到的總體安全性特征與該治療的已知安全性特征一致。尼達(dá)尼布治療組報(bào)告的最常見(jiàn)嚴(yán)重不良事件為肺炎，發(fā)生率為2.8%，安慰劑組為0.3%。報(bào)告了導(dǎo)致永久性治療藥物減量這一不良反應(yīng)的患者比例分別為34%（尼達(dá)尼布治療組）和4%（安慰劑組）；腹瀉是活性藥物治療組最常見(jiàn)的此類(lèi)不良反應(yīng)。尼達(dá)尼布于2014年獲批用于特發(fā)性肺纖維化成人患者的治療，2015年獲批用于非小細(xì)胞肺癌的治療。

5 心血管系統(tǒng)藥物

Azurity 公司的Katerzia（苯磺酸氨氯地平）已于2019年在美國(guó)獲批上市。這種新型鈣通道阻滯劑是第1 款也是唯一一款氨氯地平口服混懸劑，可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓藥和抗心絞痛藥聯(lián)合使用，適用于治療成人和兒童高血壓以及成人冠心病。Katerzia 為年滿6 歲需要或偏好氨氯地平口服液劑型的兒童提供了一種安全有效的即用型口服混懸液。

Daiichi Sankyo 公司的esaxerenone（Minnebro）是與Exelixis 公司進(jìn)行研究合作期間發(fā)現(xiàn)的一種非甾體類(lèi)、選擇性鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑，于2019年在日本上市。本品適用于治療原發(fā)性高血壓，目前僅為本類(lèi)藥物中的第3 款上市藥物。鹽皮質(zhì)激素參與電解質(zhì)和水平衡的調(diào)節(jié)；它們影響上皮細(xì)胞和腎小管中的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致鈉潴留和鉀流失。

2019年3月，AnGes 公司的beperminogene perplasmid [編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因（HGF）的DNA 質(zhì)粒]獲得日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）的條件性批準(zhǔn)，用于治療重癥肢體缺血（CLI）患者。Beperminogene perplasmid 是在日本獲批的首個(gè)基因療法產(chǎn)品，適用于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥（閉塞性動(dòng)脈硬化癥和Buerger 病）患者的潰瘍程度，這些患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療反應(yīng)不佳，且難以進(jìn)行血運(yùn)重建。該藥基于在日本進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)和研究者主導(dǎo)的研究的結(jié)果而獲批。在該批準(zhǔn)條件下，AnGes 公司將對(duì)所有接受該有條件批準(zhǔn)的藥物的患者進(jìn)行驗(yàn)證性研究，并將在5年內(nèi)提交解除批準(zhǔn)條件的申請(qǐng)。AnGes 公司已授權(quán)田邊三菱制藥公司在日本和美國(guó)對(duì)beperminogene perplasmid 進(jìn)行商業(yè)化，用于治療包括CLI 在內(nèi)的外周動(dòng)脈疾病。田邊三菱于2019年9月上市了該產(chǎn)品，商品名為Collategene。

6 腎-泌尿系統(tǒng)藥物

在獲得歐盟批準(zhǔn)后將近1年，阿斯利康公司的磷酸鹽結(jié)合劑環(huán)硅酸鈉鋯（Lokelma）于2019年初在斯堪的納維亞首次上市。該藥的適應(yīng)證為高鉀血癥，高鉀血癥是一種嚴(yán)重疾病，特征為與心血管、腎臟和代謝疾病相關(guān)的血鉀水平升高。對(duì)于患有慢性腎臟疾?。–KD）的患者和服用常見(jiàn)治療心力衰竭藥物例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑的患者，高鉀血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。為了防止高鉀血癥復(fù)發(fā)，RAAS 抑制劑療法因其可能會(huì)損害心腎功能并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)而經(jīng)常被調(diào)整劑量或停止用藥。3 項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和一項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持了Lokelma 的上市申請(qǐng)，其中高鉀血癥患者接受了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的治療。在這些試驗(yàn)中，接受Lokelma 治療的患者血鉀達(dá)正常水平的中位時(shí)間為2.2 h，98%的患者血鉀水平在48h內(nèi)從基線值達(dá)到正常水平。Lokelma 表現(xiàn)出長(zhǎng)達(dá)1年的持續(xù)的血鉀水平控制效果。

7 血液系統(tǒng)疾病藥物

2019年，首創(chuàng)新藥缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑roxadustat （Airuizhuo，艾瑞卓）在中國(guó)首次上市。HIF-PH 抑制劑是一類(lèi)新型口服活性促紅細(xì)胞生成藥物，通過(guò)穩(wěn)定HIF 復(fù)合物和刺激促紅細(xì)胞生成素的內(nèi)源性生成發(fā)揮作用。Roxadustat的適應(yīng)證為透析依賴性（血液透析/腹膜透析）CKD患者的貧血治療。該藥由FibroGen 公司開(kāi)發(fā)，并授權(quán)阿斯利康公司在中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行銷(xiāo)售。

2019年6月， EC 授 予Bluebird Bio 公 司 的betibeglogene darolentivec（Zynteglo）有條件上市許可，該基因療法適用于年滿12 歲的非β0/β0基因型的輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者；這些患者適合接受造血干細(xì)胞移植（HSC），但苦于找不到合適的人白細(xì)胞抗原（HLA）配型的HSC供體而無(wú)法接受移植術(shù)。一次性基因療法采用編碼βA-T87Q-球蛋白基因的自體CD34+細(xì)胞，對(duì)TDT 的潛在遺傳學(xué)病因進(jìn)行糾治，使符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者有可能終生擺脫輸血依賴。 Betibeglogene darolentivec由EMA 的PRIME 項(xiàng)目開(kāi)發(fā)，該藥也被選為EMA的自適應(yīng)路徑試點(diǎn)項(xiàng)目。 EMA 于2019年10月下旬批準(zhǔn)了Zynteglo 的精煉生產(chǎn)工藝，為公司在2020年初開(kāi)始上市該藥品做好了準(zhǔn)備。

FDA 于2019年11月批準(zhǔn)luspatercept（Reblozyl；Acceleron Pharma/Celgene）的適應(yīng)證，即需要定期輸注紅細(xì)胞（RBC）的β-地中海貧血成人患者的貧血治療。Luspatercept 是首個(gè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）抑制性紅細(xì)胞成熟劑，代表一類(lèi)新型療法，其通過(guò)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟后期階段幫助患者減輕紅細(xì)胞輸注負(fù)荷。該藥經(jīng)過(guò)優(yōu)先審評(píng)后，基于一項(xiàng)關(guān)鍵性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期BELIEVE 研究（NCT02604433）結(jié)果獲批；該研究評(píng)價(jià)了luspatercept 對(duì)于需要定期輸注RBC（定義為每24 周輸注6 ～ 20個(gè)單位的RBC，并且在5個(gè)周期無(wú)輸血期不少于35 d）的β-地中海貧血成人患者的貧血治療的療效。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)達(dá)到了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在luspatercept 組中，21.4%的患者在隨機(jī)化后第13 ～ 24 周期間達(dá)到了RBC 輸血負(fù)荷較基線降低不低于33%（至少降低2個(gè)單位），相比之下，安慰劑組降低了4.5%。該研究還達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括第37 ～ 48 周期間輸血負(fù)荷至少降低33%（至少降低2個(gè)單位），輸血負(fù)荷降低的比例在luspatercept 組中為19.6%，安慰劑組為3.6%。其他有效性終點(diǎn)包括第13 ～ 24 周和第37 ～ 48 周期間輸血負(fù)荷至少降低50%（至少降低2個(gè)單位）。第13 ～ 24 周時(shí)，觀察到luspatercept組中有7.6%的患者（安慰劑組中有1.8%的患者）輸血負(fù)荷降低至少50%；第37 ～ 48 周時(shí)，在2 組中這一比例分別為10.3%和0.9%。該藥被認(rèn)定為孤兒藥，獲批后1 周內(nèi)在美國(guó)上市。先天性甲型血友病的主要治療方法是在必要時(shí)給予凝血因子替代治療聯(lián)合重組凝血因子VⅢ（rFVⅢ）以達(dá)到止血或預(yù)防出血發(fā)作的目的?，F(xiàn)有凝血因子濃縮制劑的一個(gè)主要缺點(diǎn)是需要頻繁（通常為每日1 次）給藥，因此許多患者最終需要放置中心靜脈通路裝置。這些器械可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，如感染和血栓形成，這是該療法的一個(gè)嚴(yán)重缺陷，尤其是用于兒童患者時(shí)。因此，開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效rFVⅢ制劑已成為一個(gè)重要目標(biāo)。2019年，一種此類(lèi)生物制劑已在包括美國(guó)、歐盟、加拿大和日本在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家獲批，即諾和諾德公司的糖基化rFVⅢ，turoc-tocog α pegol（Esperoct）。該藥于第3 季度在德國(guó)和瑞士市場(chǎng)首次上市，用于治療和預(yù)防年滿12 歲的甲型血友?。ㄏ忍煨阅蜃覨VⅢ缺乏癥）患者的出血。雖然該藥已于2012年在歐盟獲得孤兒藥認(rèn)定，但在2019年5月批準(zhǔn)上市許可時(shí)，諾和諾德要求撤銷(xiāo)這一認(rèn)定。

真性紅細(xì)胞增多癥（PV）是一種罕見(jiàn)的血液病，患者體內(nèi)往往生成過(guò)量的RBC。這會(huì)導(dǎo)致血液變得比正常情況下更黏稠，更容易形成血凝塊，并增加卒中和心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。EC 已于2019年2月批準(zhǔn)PharmaEssentia 公司的ropeginterferon α-2b（Besremi）單藥治療不伴有癥狀性脾腫大的成人PV。 Besremi是首款也是唯一一款獲批的PV 治療藥物，無(wú)論患者既往是否暴露于羥基脲均可使用。該批準(zhǔn)適用于所有28個(gè)歐盟成員國(guó)以及冰島、挪威和列支敦士登； Besremi 在歐洲的上市許可持有者為AOP Orphan Pharmaceuticals 公司。該藥首先在奧地利和德國(guó)上市。

鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是一種累及紅細(xì)胞的慢性、終身遺傳性血液疾病。由于基因突變， SCD 患者的紅細(xì)胞中含有異常類(lèi)型的血紅蛋白，稱為鐮狀血紅蛋白（HbS）。在低氧張力狀態(tài)下，這些紅細(xì)胞發(fā)生聚集并變成鐮狀或新月形，使其難以通過(guò)小血管。鐮狀紅細(xì)胞還表現(xiàn)出一種逐漸增加的傾向，即相互黏附和黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。 SCD 患者會(huì)發(fā)生血管阻塞性危象（VOC），當(dāng)紅細(xì)胞變硬、變黏和失去韌性阻塞血管時(shí)就發(fā)生這種危象，導(dǎo)致劇烈疼痛。鐮狀紅細(xì)胞危象可導(dǎo)致器官損傷、卒中、肺部并發(fā)癥和包括急性胸部綜合征在內(nèi)的其他不良后果，而這些可能是導(dǎo)致該患者群體死亡的主要原因[12]。如2019年報(bào)告[4]所示， 2018年上市了50年來(lái)的首款新型SCD 療法。 2019年批準(zhǔn)了另外2 種新的治療選擇。

SCD 與慢性炎癥相關(guān)，可引起細(xì)胞黏附蛋白（包括P-選擇素）水平上升；這會(huì)進(jìn)一步增加血管和血細(xì)胞的黏性，加速血流中血細(xì)胞的黏附和聚集。這種情況可能會(huì)引起疼痛和危及生命的VOC。諾華公司的crizanlizumab（Adakveo）是一種新型SCD 靶向療法，已在PDUFA日期前2個(gè)月，即2019年11月獲得FDA 批準(zhǔn)。Crizanlizumab 是一種可與P-選擇素結(jié)合的單克隆抗體。該批準(zhǔn)基于一項(xiàng)為期52 周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照SUSTAIN 研究結(jié)果的支持；該研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，crizanlizumab 可使VOC 的中位年發(fā)生率顯著降低45%（1.63vs2.98）。此外，患者每年的中位住院天數(shù)也減少了42%（4 dvs6.87d）[13]。

FDA 在2019年11月（遠(yuǎn)早于PDUFA日期）授予了另一種SCD 抗鐮變首創(chuàng)藥物voxelotor [Oxbryta；Global Blood Therapeutics（GBT）公司]加速審批資格。Voxelotor 是一種血紅蛋白聚合反應(yīng)抑制劑，可直接發(fā)揮抗鐮變作用，已經(jīng)在動(dòng)物模型以及SCD患者中證實(shí)其具有療效。Voxelotor 通過(guò)增加血紅蛋白與氧氣的親和力，防止鐮狀血紅蛋白發(fā)生聚合反應(yīng)以及紅細(xì)胞鐮變。該藥的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)Ⅲ期研究HOPE（NCT03036813）的數(shù)據(jù)，該研究入組了274例年滿12 歲的SCD 患者。研究顯示，治療24 周后，voxelotor 治療組中有51%的患者達(dá)到血紅蛋白升高大于1g · dL-1的終點(diǎn)（替代終點(diǎn)），而安慰劑組中有6.5%的患者達(dá)到血紅蛋白升高大于1g · dL-1[14]。但是，該研究未發(fā)現(xiàn)VOC 發(fā)生率降低。Voxelotor 治療組至少10%的患者中發(fā)生的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（與安慰劑組相比發(fā)生率差值大于 3%）為頭痛（26%vs22%）、腹瀉（20%vs10%）、腹痛（19%vs13%）、惡心（17%vs10%）、疲乏（14%vs10%）、皮疹（14%vs10%）和發(fā)熱（12%vs7%）。作為加速審批的一個(gè)條件，GBT 公司將在HOPE-KIDS 2 研究中繼續(xù)獲批后的驗(yàn)證性研究，旨在采用經(jīng)顱多普勒血流速度證明其可降低2 ～ 15 歲兒童卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品已于2019年12月上市。

2019年初， 抗補(bǔ)體5（C5） 單克隆抗體ravulizumab（Ultomiris；Alexion）在美國(guó)上市，用于治療成人PNH 患者。這種極其罕見(jiàn)的導(dǎo)致人體衰弱的血液疾病以溶血為特征，即紅細(xì)胞被補(bǔ)體系統(tǒng)所破壞。PNH 在所有種族、背景和年齡的男性和女性中均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡在30 歲左右。癥狀包括疲勞、吞咽困難、呼吸急促、腹痛、勃起功能障礙、排深色尿和貧血。慢性溶血的最嚴(yán)重后果是血栓形成，可累及全身血管，損害重要器官并可能導(dǎo)致過(guò)早死亡。FDA已授予ravulizumab優(yōu)先審評(píng)資格，并認(rèn)定其為孤兒藥。2019 年下半年，ravulizumab 在歐盟和日本獲批用于治療PNH。

2019年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ravulizumab 的第2個(gè)適應(yīng)證：用于治療成人和1個(gè)月以上的兒童aHUS 患者，以抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管病。aHUS 是一種罕見(jiàn)疾病，可導(dǎo)致腎臟小血管中形成異常的血凝塊。如果這些血凝塊阻塞或影響了血流，可能會(huì)引起嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，包括溶血性貧血、血小板減少癥和腎衰竭。aHUS 可發(fā)生于任何年齡，通常由環(huán)境因素和遺傳因素共同引起[15]。Ravulizumab 的這一適應(yīng)證也獲得了孤兒藥認(rèn)定，并立即在aHUS 人群中進(jìn)行推廣使用。

8 胃腸道藥物

質(zhì)子泵（H+/K+-ATP 酶）抑制劑（PPI）廣泛用于治療胃潰瘍和胃食管反流病（GERD）。通常認(rèn)為這些藥物具有安全性，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)樗鼈兛赡芨蓴_鈣吸收。為了克服現(xiàn)有PPI 的缺點(diǎn)，新一代鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB）已被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)。P-CAB 在 pKa值較高的情況下以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性的方式可逆性地抑制H+/K+-ATP 酶的活性，且在低pH 值條件下可提高藥物的穩(wěn)定性。這些特性使得P-CAB 具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，表現(xiàn)為起效時(shí)間差異較小、胃酸分泌減少、24 h 內(nèi)療效延長(zhǎng)以及在各種類(lèi)型的患者中獲得一致的療效。2019年，CJ HealthCare 公司在韓國(guó)上市了P-CAB 藥物tegoprazan（K-CAB）。該藥物的適應(yīng)證為GERD，包括糜爛性食管炎和非糜爛性食管反流病。

2019年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)RedHill Biopharma 公司的三聯(lián)藥物Talicia（奧美拉唑鎂/阿莫西林/利福布?。┯糜谥委煶扇擞拈T(mén)螺桿菌感染。Talicia 是唯一獲批用于治療幽門(mén)螺桿菌感染的含利福布汀的治療藥物，旨在消除幽門(mén)螺桿菌對(duì)當(dāng)前基于克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)治療的高耐藥性。RedHill 預(yù)計(jì)將于2020 年第一季度在美國(guó)推出Talicia。

Aemcolo 是Cosmo Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)的利福霉素的新型制劑，已獲得RedHill Biopharma 的銷(xiāo)售和市場(chǎng)化許可在美國(guó)上市銷(xiāo)售，其新適應(yīng)證為成人旅行者腹瀉。Aemcolo 是一種胃腸道吸收量最小的抗生素緩釋劑，可以遞送至結(jié)腸。該藥尤其適用于非侵襲性大腸埃希菌菌株引起的旅行者腹瀉；為避免產(chǎn)生耐藥菌，Aemcolo 應(yīng)僅用于治療或預(yù)防已證實(shí)或強(qiáng)烈懷疑由敏感菌引起的感染。FDA 授予Aemcolo 合格感染性疾病產(chǎn)品（QIDP）和快速通道資格。

Ardelyx 公司的tenapanor（Ibsrela）于2019 年9月獲批用于治療成人便秘型腸易激綜合征。Tenapanor是一種幾乎不被人體吸收的小分子藥物，可通過(guò)抑制鈉/氫交換蛋白3（NHE-3）在胃腸道局部發(fā)揮作用。膜蛋白NHE-3 在大腸和結(jié)腸中高度表達(dá)，可調(diào)節(jié)腸道對(duì)鹽和水的吸收。腸道對(duì)鈉過(guò)度吸收，減少糞便中的含水量導(dǎo)致便秘發(fā)生。NHE-3 抑制劑通過(guò)減少整個(gè)胃腸道對(duì)鈉的吸收，幫助恢復(fù)或增加腸道中的腸液含量，從而恢復(fù)腸內(nèi)容物的正常水合，加速腸道的糞便轉(zhuǎn)運(yùn)并緩解疼痛。Ardelyx 公司目前正在與潛在的戰(zhàn)略合作伙伴討論有關(guān)Ibsrela 在美國(guó)上市的事宜。