基于CT平掃影像組學(xué)模型鑒別結(jié)節(jié)/腫塊型肺隱球菌病及肺腺癌與肺結(jié)核

樊夢思，趙 紅*，曹捍波，余業(yè)洲，鄒立巍，段紹峰

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，安徽 合肥 230601；2.浙江大學(xué)舟山醫(yī)院放射診斷中心，浙江 舟山 316000；3.GE醫(yī)療，上海 210000)

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis, PC)是由新型隱球菌和格特(Gattii)隱球菌等引起的亞急性/慢性肺部真菌感染性疾病，主要發(fā)生于免疫功能受損者，也可見于免疫正常人群[1-2]，后者常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)腫塊或結(jié)節(jié)[3]。PC患者臨床癥狀缺乏特異性，血清隱球菌莢膜多糖抗原(cryptococcal capsular polysaccharide antigen, CrAg) 檢測對血清HIV檢測陰性的PC患者敏感性不高[4]。影像學(xué)上結(jié)節(jié)/腫塊型PC與周圍型肺癌、肺結(jié)核(tuberculosis, TB)存在部分重疊，臨床易發(fā)生誤診。隱球菌對腦膜及神經(jīng)組織有明顯親和性，可透過血腦屏障造成嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，因此及早確診非常重要。影像組學(xué)采用人工智能提取數(shù)據(jù)特征化算法，將包含反映潛在病理生理特征的圖像轉(zhuǎn)變?yōu)楦呔S度數(shù)據(jù)，之后對數(shù)據(jù)進行分析，以尋找能綜合評價腫瘤表型的相關(guān)特征信息[5-6]，已廣泛用于腫瘤診斷、分級、預(yù)后評估及預(yù)測復(fù)發(fā)等[7-10]。本研究觀察以影像組學(xué)預(yù)測模型鑒別診斷結(jié)節(jié)/腫塊型PC與肺腺癌、肺TB的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年10月—2019年5月28例經(jīng)病理證實的結(jié)節(jié)/腫塊型PC(PC組)、30例病理確診肺腺癌(肺腺癌組)及26例肺TB(TB組)患者的胸部CT平掃資料。PC組男18例，女10例，年齡15～81歲，中位年齡53歲；血清HIV均為陰性。肺腺癌組男14例，女16例，年齡31～82歲，平均(61.9±12.7)歲。肺TB組男20例，女6例，年齡20～71歲，中位年齡52.5歲；經(jīng)穿刺活檢病理證實為肉芽腫性病變，結(jié)合抗酸染色、實驗室檢查及臨床資料確診為肺TB。所有患者接受胸部CT檢查前均未經(jīng)任何治療。

1.2 儀器與方法 采用GE LightSpeed 64排VCT掃描儀，管電壓120 kV，管電流164～320 mA，采用螺旋掃描模式，螺距1.2，準直128×0.625 mm；重建層厚5 mm，層間隔5 mm，行胸部CT平掃。

1.3 特征提取 將CT平掃軟組織窗(窗寬350 HU，窗位50 HU)圖像導(dǎo)入ITK-SNAP(www．itk-snap．org)軟件，于病變較大層面手動勾畫ROI，面積1.0～2.5 cm2，盡量避免鈣化、空洞、壞死區(qū)域(圖1～3)。將原始圖像及ROI導(dǎo)入A.K(Artificial Intelligence Kitl Version V3.2.0.R)后處理軟件，調(diào)整體素為1 mm×1 mm×1 mm，之后采用線性插值法對其重采樣，以高斯濾波函數(shù)去噪、灰度離散化，對原始圖像進行標準化重建及融合。計算病灶ROI的紋理特征，提取包括灰度直方圖(Histogram)、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix, GLCM)、游程矩陣(run length matrix, RLM)、灰度區(qū)域大小矩陣(gray level size zone matrix, GLSZM)及Haralick特征在內(nèi)的共386個特征。

圖1 患者女，53歲，PC 軸位平掃CT圖(紅色為ROI) 圖2 患者女，40歲，肺腺癌 軸位平掃CT圖(紅色為ROI) 圖3 患者女，54歲，肺TB 軸位平掃CT圖(紅色為ROI)

1.4 圖像和統(tǒng)計學(xué)分析 采用R軟件3.5.1版(www.r-project.org)歸納上述數(shù)據(jù)，刪除異常值所在列。按7∶3比例將所有樣本分為訓(xùn)練集和測試集，訓(xùn)練集中含19例PC、21例肺腺癌、18例肺TB，測試集分別為9、9、8例。以單因素方差分析和秩和檢驗(ANOVA+MW)、Spearman相關(guān)系數(shù)、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, Lasso)回歸3種方法聯(lián)合進行特征選擇和降維，2特征的Spearman相關(guān)系數(shù)設(shè)為0.9，獲得PC組與肺腺癌組、PC組與肺TB組之間存在顯著差異的較優(yōu)特征參數(shù)。采用隨機森林法分別建立基于影像組學(xué)特征的預(yù)測模型，并以訓(xùn)練集進行評估，之后于測試集進行驗證；繪制相應(yīng)的ROC曲線，以AUC、敏感度、特異度及準確率評價其鑒別效能。

2 結(jié)果

本組實性病變直徑約1～5 cm，圖像均無明顯呼吸及光束硬化偽影干擾。

經(jīng)特征選擇獲得針對PC與肺腺癌的7個較優(yōu)特征，分別為Histogram的第10百分位數(shù)(Percentile10)、GLCM的逆差距(inverse difference moment)、逆差距_所有方向_步長1_標準差(inverse difference moment all direction_offset1_SD)、熵_所有方向_步長7(entropy_all direction_offset7)、熵_所有方向_步長7_標準差(entropy_all direction_offset7_SD)、集群陰影_角度135_步長1(cluster shade_angle135_offset1)及RLM的長行程優(yōu)勢_角度135_步長7(long run emphasis_angle135_offset7)。采用隨機森林法建立預(yù)測模型，并進行評估和驗證，ROC曲線(圖4A)示AUC為0.96[95%CI(0.87，1.00)]，截斷值0.97，鑒別PC與肺腺癌的敏感度1.00、特異度0.78、準確率0.89(表1)。隨機森林模型自變量重要性排序見圖5A。

圖4 預(yù)測模型鑒別PC與肺腺癌(A)及PC與肺TB(B)測試集的ROC曲線

經(jīng)特征選擇，針對PC與肺TB獲得4個較優(yōu)特征參數(shù)，即Histogram的第10百分位數(shù)，GLCM的相關(guān)性_角度90_步長4(correlation_angle90_offset4)，RLM的長行程優(yōu)勢_所有方向_步長1(long run emphasis_all direction_offset1)，長行程優(yōu)勢_角度0_步長1(long run emphasis_angle0_offset1)。隨機森林建模后于訓(xùn)練集進行評估，于測試集進行驗證， ROC曲線(圖4B)示AUC為0.99[95%CI(0.93，1.00)]，截斷值0.57，鑒別PC與肺TB的敏感度0.88、特異度0.89、準確率0.88(表1)。隨機森林模型自變量重要性排序見圖5B。

圖5 隨機森林模型自變量重要性示意圖 A.PC組與肺腺癌組； B.PC組與肺TB組

表1 測試集中隨機森林模型鑒別診斷PC與肺腺癌及PC與肺TB的效能

3 討論

PC主要為通過呼吸道吸入隱球菌孢子至肺泡后引起，易感人群多為獲得性免疫缺陷綜合癥(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)、器官移植術(shù)、長期服用廣譜抗生素及免疫力低下者等，也可發(fā)生于免疫功能正常人群，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，尤其在無免疫功能缺陷或基礎(chǔ)疾病人群中[1-2]。血清CrAg檢測對于HIV陰性PC患者的敏感度僅為25%～56%[4]，導(dǎo)致診斷困難。PC臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，免疫功能正常者多以結(jié)節(jié)或腫塊為主，多發(fā)于兩肺下葉外周帶，易誤診為肺腺癌。PC早期病理學(xué)表現(xiàn)為膠樣病變，免疫功能正常者后期進一步形成肉芽腫性病變，易誤診為TB性肉芽腫[11]。對于肺腺癌，治療方式主要包括手術(shù)、放射及化學(xué)治療，而肺TB一般需6～8個月抗結(jié)核治療，對免疫功能正常PC患者則需要應(yīng)用氟康唑或伊曲康唑進行3～12個月的長效治療[12]，且隱球菌易侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致隱球菌性腦膜炎，病程長，預(yù)后差。

目前用于建立基于影像組學(xué)特征的預(yù)測模型的常用機器學(xué)習方法有隨機森林、logistic回歸模型、支持向量機、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析及“l(fā)eave-one out”交叉驗證等。隨機森林是機器學(xué)習中的一個決策樹概念，表示假設(shè)為連續(xù)的“if-than”，訓(xùn)練時生成大量決策樹，結(jié)合每棵樹的個體決策獲得最優(yōu)分類，具有相對較低的過度擬合傾向，在影像組學(xué)機器模型中的穩(wěn)定性和預(yù)測性較高[13-14]。

本研究采用隨機森林法以較優(yōu)特征參數(shù)分別建立預(yù)測模型并于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練，再于測試集數(shù)據(jù)進行驗證，結(jié)果示模型鑒別PC與肺腺癌的AUC、敏感度、特異度、準確率分別為0.96、1.00、0.78及0.89，鑒別PC與肺TB時分別為0.99、0.88、0.89及0.88，表明基于隨機森林的CT平掃圖像影像組學(xué)可用于鑒別結(jié)節(jié)/腫塊型PC與肺腺癌、肺TB性肉芽腫，并具有較好的診斷性能。經(jīng)篩選可用于鑒別PC與肺腺癌、肺TB的7個較優(yōu)特征包括Histogram的第10百分位數(shù)，GLCM的熵、逆差距、集群陰影、相關(guān)性以及RLM的長行程優(yōu)勢。第10百分位數(shù)指樣本觀測灰度列中有10%的灰度值小于或等于該值。熵描述共生矩陣的復(fù)雜性，其值越大表示共生矩陣越復(fù)雜，提示病灶越復(fù)雜、異質(zhì)性越大。逆差矩指病灶的同質(zhì)性，其值越大則變化越小、局部越均勻。集群陰影與GLCM的一致性和偏度有關(guān)，其值越小，偏度越小，即差異性較小。相關(guān)性度量GLCM元素的線性依賴關(guān)系，若矩陣元素值相差很大，則相關(guān)性值小。長行程優(yōu)勢描述圖像粗糙度或平滑度，在光滑圖像上其值較大。本研究PC組第10百分位數(shù)高于肺腺癌組及肺TB組，意味著CT圖像中表現(xiàn)為低灰度值的病灶炎性壞死區(qū)域相對較少，即低值區(qū)灰度值對PC有一定提示作用。PC組逆差距、長行程優(yōu)勢高于肺腺癌組，而熵、集群陰影低于肺腺癌組，提示肺腺癌圖像灰度不均勻。PC組相關(guān)性、長行程優(yōu)勢高于TB組，說明PC密度較TB病變更均勻，其局部像素灰度級相差小。本研究結(jié)果示PC病灶實性部分的圖像灰度較肺腺癌和肺TB更均勻、集中，可能與PC肉芽腫病灶內(nèi)細胞呈彌漫性分布、很少形成結(jié)節(jié)，且壞死不徹底、存在網(wǎng)狀纖維支架有關(guān)[15]。本研究基于CT平掃圖像，未采集CT增強圖像紋理特征，結(jié)果顯示基于隨機森林的影像組學(xué)方法具有較好的鑒別診斷效能，有利于患者免于接受增強CT，從而減低輻射劑量。

綜上所述，基于隨機森林的影像組學(xué)方法可用于鑒別診斷結(jié)節(jié)/腫塊型PC與肺腺癌、肺TB，為臨床準確診斷和個體化治療提供依據(jù)。本研究尚存不足：①樣本量少；②僅采集平掃軟組織窗單層局部病變圖像，難以提取病變?nèi)啃畔ⅲ虎廴コ卣魅哂鄷r僅選擇組間差異最大的特征，可能遺漏有潛在價值的特征參數(shù)。