Her-2陽性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

趙光楠 余海云 李文萍 李帥杰

乳腺癌作為全球女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性患者的健康與生存［1］。每年有140萬新發(fā)乳腺癌病例，并有約45萬例患者死于該?。?］。對(duì)預(yù)后的影響主要體現(xiàn)在術(shù)后是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Her-2陽性乳腺癌與其他類型乳腺癌相比，具有腫塊大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、組織學(xué)分級(jí)高、激素受體陰性比例大、Ki-67高表達(dá)等特點(diǎn)，總體預(yù)后不佳［3，4］。本研究旨在對(duì)Her-2陽性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年3月11日～2013年8月6日于廣東省婦幼保健院因浸潤性乳腺癌行乳腺癌手術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為Her-2陽性乳腺癌，且在術(shù)后成功接受隨訪的67例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確認(rèn)為Her-2陽性乳腺癌患者；②患者術(shù)前已排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③于2019年10月成功接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為非Her-2陽性乳腺癌患者(Luminal B型的Her-2陽性患者被歸為排除對(duì)象)；②術(shù)前可疑或確認(rèn)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③未能于2019年10月成功接受隨訪。本研究最終納入64例患者，失訪率為4.48%(3/67)，中位隨訪時(shí)間為8年7個(gè)月。

1.2 研究方法 采用回顧性分析方法，收集患者的臨床資料，包括確診乳腺癌時(shí)的年齡、月經(jīng)情況、脈管有無轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑是否＞2 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67是否＞13%、手術(shù)方式(全切或保乳)、是否行腋窩淋巴結(jié)清掃。通過電話、門診隨訪相結(jié)合的方法明確患者手術(shù)后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；若有，則咨詢其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間和部位。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistics回歸分析術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 共納入64例患者，年齡25～69歲，中位年齡48歲。56例在術(shù)后隨訪期內(nèi)無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；8例在術(shù)后隨訪期內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中胸壁復(fù)發(fā)2例、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例(2例患者在實(shí)施手術(shù)時(shí)取前哨淋巴結(jié)病理為陰性，未作腋窩淋巴結(jié)清掃)、肺轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移2例。

2.2 單因素分析 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與無術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的年齡、月經(jīng)、脈管有無轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67、手術(shù)方式、腋窩淋巴結(jié)清掃比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中有腋窩淋巴轉(zhuǎn)移6例，無腋窩淋巴轉(zhuǎn)移2例；無術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中有腋窩淋巴轉(zhuǎn)移17例，無腋窩淋巴轉(zhuǎn)移39例；術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者有腋窩淋巴轉(zhuǎn)移占比高于無術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.3 多因素Logistics回歸分析 將年齡、月經(jīng)、脈管轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、腋窩淋巴轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67、手術(shù)方式及腋窩淋巴結(jié)清掃均納入Logistics回歸方程，結(jié)果顯示，腋窩淋巴轉(zhuǎn)移是Her-2陽性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。見表2。

表2 多因素Logistics回歸分析

3 討論

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，雖然多數(shù)患者在初次診斷時(shí)為早期患者，并接受手術(shù)治療，但仍然存在患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，而術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的最主要原因［5］。乳腺癌通過不同的組織學(xué)生物標(biāo)志物分為4種分子亞型，有研究發(fā)現(xiàn)：乳腺癌4種分子分型的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)由高到低的順序排列為Her-2陽性、三陰性、Luminal B型 和Luminal A型［6］。

Her-2蛋白是原癌基因CerbB2編碼的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，與腫瘤形成與發(fā)展有密切關(guān)系。過表達(dá)Her-2基因的浸潤性乳腺癌有更高的侵襲性，是乳腺癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一［7］。1987年，Slamon［8］首次報(bào)道了原癌基因Her-2的擴(kuò)增，并指出因該基因過表達(dá)將導(dǎo)致腫瘤易復(fù)發(fā)和臨床預(yù)后差的后果。此后亦不斷有多個(gè)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

Her-2不僅與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，而且對(duì)治療方案的選擇和療效的評(píng)定亦具有重要價(jià)值。研究證實(shí)Her-2陽性乳腺癌對(duì)傳統(tǒng)CMF方案不敏感［9］，與Her-2陰性乳腺癌相比，Her-2陽性乳腺癌對(duì)放療的敏感性較低［10］，并且Her-2陽性乳腺癌對(duì)他莫昔芬具有一定的抵抗性［11］。雖然這些特征給治療帶來諸多困難，但靶向藥物赫賽汀的出現(xiàn)使Her-2陽性乳腺癌的預(yù)后出現(xiàn)明顯改善，其聯(lián)合化療的治療方案使Her-2陽性早期乳腺癌的治愈率得到大幅提高，同時(shí)降低了其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目一直被視為影響乳腺癌患者預(yù)后最重要的因素之一，將提示預(yù)后效果。本研究結(jié)果提示，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低。這與多個(gè)臨床研究的結(jié)論一致，如國內(nèi)兩項(xiàng)對(duì)Her-2陽性乳腺癌的研究得出結(jié)論：腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況影響Her-2陽性乳腺癌的無病生存期［12，13］。亦有國外研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是Her-2陽性乳腺癌患者無病生存期的獨(dú)立影響因素［14，15］。以上皆可論證有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Her-2陽性乳腺癌患者，具有更高的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤的大小是臨床上評(píng)估患者預(yù)后的最簡單、最直接的觀察指標(biāo)，它可以間接反映腫瘤的生物學(xué)特征。有研究結(jié)果［16］表明，在浸潤性乳腺癌中，原發(fā)腫瘤體積較大是乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。Faneyte［17］的研究結(jié)果提示，脈管瘤栓提示早期治療失敗、無病生存期短、總生存率差的可能性更大。Tezuka等［18］的研究同樣顯示：乳腺癌患者出現(xiàn)脈管浸潤，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高。還研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌發(fā)病年齡相對(duì)較低的患者，腫瘤組織生長更加迅速，腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲能力，患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的比例也越高［19］。Ki-67是一種細(xì)胞周期蛋白抗原，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂，它也是判斷乳腺癌預(yù)后的參考指標(biāo)之一。Peng等［20］的研究顯示：Ki-67表達(dá)陽性是乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Ki-67反映了腫瘤細(xì)胞的增殖能力，Ki-67陽性的細(xì)胞越多，腫瘤的惡性程度則越高，同時(shí)提示其預(yù)后不良。然而本研究結(jié)論顯示：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的年齡、月經(jīng)、脈管有無轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67、手術(shù)方式、腋窩淋巴結(jié)清掃比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)此不能排除研究樣本偏移所致結(jié)論不一，亦可能因?yàn)镠er-2陽性乳腺癌的分子分型的臨床特異性與其他類型有所區(qū)別，故對(duì)該問題的探討仍需更多研究中心的數(shù)據(jù)予以論證。

由于影響乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)因素較多，雖然在本研究中所證實(shí)的腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移與Her-2陽性乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的結(jié)論與目前其他研究所得一致，然而本研究中所涉及的其他相關(guān)因素，與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性，這一結(jié)論與其他研究結(jié)論有所出入。且本研究的數(shù)據(jù)來自單一中心，樣本量較少，隨訪時(shí)間有限，故研究結(jié)論的準(zhǔn)確性仍需多中心的大樣本病例予以證實(shí)。