經(jīng)顱超聲技術(shù)在抑郁癥及神經(jīng)變性疾病伴抑郁中的應(yīng)用

田亞云，樊文峰，顧 平

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031

經(jīng)顱超聲技術(shù)（Transcranial Sonography，TCS）是一種新型的、非侵入性超聲成像技術(shù)。最初由于顱骨骨窗的限制，TCS不能廣泛應(yīng)用于臨床，隨著探頭及信號(hào)處理技術(shù)的進(jìn)步及超聲檢查中圖像分辨率不斷提高，加上其費(fèi)用低廉、操作簡(jiǎn)便、高敏感性、高特異性及可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，逐步成為診斷錐體外系及其他神經(jīng)變性疾病的重要工具[1]。1994年，Becker等[2]首次報(bào)告了TCS顯示抑郁癥患者的腦干中縫（brainstem raphe，BR）回聲減低。同時(shí)TCS在帕金森病等神經(jīng)變性疾病伴抑郁的患者中也表現(xiàn)出不同的信號(hào)改變，即在發(fā)生BR回聲減低的同時(shí)，帕金森病伴抑郁患者可出現(xiàn)黑質(zhì)（substantia，SN）回聲增強(qiáng)；亨廷頓病伴抑郁患者可出現(xiàn)SN及豆?fàn)詈?、尾狀核等核團(tuán)回聲增強(qiáng)；肝豆?fàn)詈俗冃园橐钟艋颊呖杀憩F(xiàn)為豆?fàn)詈?、丘腦回聲增強(qiáng)及腦室的擴(kuò)大。本文對(duì)TCS在診斷抑郁癥及神經(jīng)變性疾病伴抑郁中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為抑郁癥及神經(jīng)變性疾病伴抑郁的臨床診斷提供新的方向，從而有利于疾病的早期干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

1.1.1 資料來(lái)源

于2020年3月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Web of science等英文數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年3月。

1.1.2 檢索策略

檢索關(guān)鍵詞為經(jīng)顱超聲技術(shù)（TCS）、抑郁癥（depression）、神經(jīng)變性疾?。╪eurodegenerative disease）。中文檢索式：經(jīng)顱超聲and抑郁癥；經(jīng)顱超聲and抑郁癥and神經(jīng)變性疾?。挥⑽臋z索式：TCS and depression；TCS and depression and neurodegenerative disease。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于經(jīng)顱超聲技術(shù)與抑郁癥及神經(jīng)變性疾病關(guān)系的研究，涉及不同種類的神經(jīng)變性疾病，如帕金森病、亨廷頓病、肝豆?fàn)詈俗冃约笆欠癜榘l(fā)抑郁癥；②在學(xué)術(shù)期刊公開(kāi)發(fā)表的可提供有效數(shù)據(jù)的中英文文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)具有科學(xué)性、創(chuàng)新性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②低質(zhì)量、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；③非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

由文章的第一作者和第二作者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和質(zhì)量評(píng)估，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選，然后閱讀全文進(jìn)行二次篩選，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)。最后篩選出的文獻(xiàn)交由第三作者進(jìn)行審閱。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)1519篇，其中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1994年，最新文獻(xiàn)發(fā)表于2020年；中文文獻(xiàn)624篇，英文文獻(xiàn)895篇。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)題目、摘要、全文進(jìn)行閱讀，最終納入文獻(xiàn)36篇。見(jiàn)圖1。

2.2 TCS概述

2.2.1 TCS檢查設(shè)備及操作方法

超聲診斷儀需配備2～3.5 MHz相控陣探頭，分別通過(guò)兩側(cè)顳窗，平行于眶聽(tīng)線進(jìn)行軸向掃描，設(shè)置穿透深度14～16 cm，動(dòng)態(tài)范圍45～55 Db，軸向分辨率接近0.5～1.0 mm，側(cè)向分辨率接近3.0 mm，圖像亮度及時(shí)間增益補(bǔ)償根據(jù)需要調(diào)整。檢查時(shí)，被檢者取仰臥位，檢查者將探頭緊貼于其無(wú)創(chuàng)顱骨兩側(cè)顳窗進(jìn)行軸向掃描，沿眶聽(tīng)線軸向掃描中腦水平橫斷面，可見(jiàn)蝶狀的中腦位于圖像的中間部位，除中線部位的腦干BR和導(dǎo)水管呈強(qiáng)回聲外，一般表現(xiàn)為相對(duì)均質(zhì)的低回聲，周圍環(huán)繞的腳間池為強(qiáng)回聲。

2.2.2 中縫回聲判定標(biāo)準(zhǔn)

正常BR回聲顯示為中腦中間的一條連續(xù)的細(xì)線樣回聲，回聲強(qiáng)度與紅核一致。根據(jù)回聲強(qiáng)度將BR回聲進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)，回聲消失（圖2A）；2級(jí)，回聲中斷（圖2B）；3級(jí)，回聲減低（圖2C）；4級(jí)，回聲正常（圖2D），強(qiáng)度與紅核相同。見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 中縫回聲分級(jí)

2.3 中縫回聲減低的發(fā)生機(jī)制

正常情況下，腦組織內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)纖維以及膠質(zhì)細(xì)胞等在TCS下可顯示回聲信號(hào)，回聲信號(hào)的異常以及在顱內(nèi)的異常分布，提示了顱內(nèi)正常組織結(jié)構(gòu)的改變。病理學(xué)研究顯示，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）作為參與情緒調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，在哺乳動(dòng)物的大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)廣泛存在，由于其神經(jīng)元胞體主要來(lái)源于中縫背核，TCS下中腦中縫回聲的減低多提示5-HT神經(jīng)元的減少。抑郁癥患者主要表現(xiàn)出腦干和額葉的5-HT含量降低、海馬5-HT受體總量減少[3]。另有研究表明，重度抑郁癥患者的中縫背核有局限性的神經(jīng)元缺乏，尤其是5-HT的缺乏，從而導(dǎo)致大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少，致使抑郁癥的發(fā)生[4]。對(duì)帕金森病患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，帕金森病伴抑郁患者大腦BR中5-HT神經(jīng)元數(shù)量的減少遠(yuǎn)大于帕金森病不伴抑郁的患者[5]，也進(jìn)一步印證了TCS顯示的帕金森病伴抑郁患者BR低回聲由5-HT神經(jīng)元缺失產(chǎn)生。此外，中腦中縫核去甲腎上腺素（Noreinephrine，NE）及多巴胺（Dopamine，DA）的減少，也可能與中腦BR回聲減低有關(guān)。

2.4 TCS在抑郁癥中的應(yīng)用

抑郁癥作為一種常見(jiàn)的精神疾病，主要以顯著而持久的心境低落和認(rèn)知功能障礙為特征。關(guān)于TCS的研究表明，50%～70%的重度抑郁癥患者和適應(yīng)障礙伴抑郁心境的患者出現(xiàn)BR低回聲，且回聲強(qiáng)度與患者對(duì)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）的反應(yīng)有關(guān)[2，6-7]。

1994年，Becker等[2]首次報(bào)告了抑郁癥患者的BR有低回聲信號(hào)的改變。與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者通常表現(xiàn)出BR回聲的減低，即中腦中線的連續(xù)性中斷或消失。1995年，Becker等[6]采用 TCS對(duì)抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥患者和健康成年人的BR回聲進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，只在抑郁癥患者中檢測(cè)到了顯著的BR回聲減低，而雙相情感障礙患者表現(xiàn)為BR回聲增高，精神分裂癥及健康對(duì)照組的BR回聲正常，BR回聲的減低與5-HT神經(jīng)元的減少有關(guān)，BR回聲的強(qiáng)度與患者的年齡、性別及疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

Walter等[8]研究表明，抑郁癥患者BR回聲減低的發(fā)生率明顯高于健康對(duì)照組（53%vs.9%）。帕金森病伴抑郁患者中縫回聲減低的發(fā)生率高于帕金森病不伴抑郁的患者（38%vs.16%）。Kosti?等[9]研究也表明，與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者的BR回聲明顯減低（66%vs.9%）。

研究顯示，伴抑郁情緒的患者BR回聲減低發(fā)生率高達(dá)54%，在健康人群及沒(méi)有精神疾病病史的人群中僅為8%，但BR回聲減低不能區(qū)分重度抑郁癥和伴抑郁心境的適應(yīng)障礙患者，因?yàn)檫@兩種疾病的患者BR回聲減低的發(fā)生率非常接近（53%vs.60%）[7]。該項(xiàng)研究還得出了BR回聲可能與SSRIs抗抑郁治療的反應(yīng)相關(guān)的結(jié)果，即與治療無(wú)反應(yīng)的患者相比，SSRIs治療效果較好的患者BR回聲評(píng)分更低。而患者的年齡、性別或服用抗抑郁藥物不會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。提示BR回聲減低與抑郁障礙的診斷類別無(wú)關(guān)，BR回聲減低說(shuō)明患者對(duì)SSRIs反應(yīng)較好。

Budisic等[10]研究顯示，BR回聲越低，患者抑郁程度越嚴(yán)重，在17例重度抑郁癥患者中，17%的患者出現(xiàn)BR回聲減低，有自殺傾向的患者BR回聲減低的發(fā)生率為86%，回聲消失的發(fā)生率高達(dá)72%。Walter等[11]研究表明，TCS有助于篩選存在自殺風(fēng)險(xiǎn)的重度抑郁癥患者，并預(yù)測(cè)病情的轉(zhuǎn)歸。一項(xiàng)關(guān)于雙相情感障礙的TCS研究顯示，抑郁發(fā)作的患者BR回聲減低，其漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）以及蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評(píng)分較高[12]。與抑郁癥患者相比，雙相情感障礙患者通常表現(xiàn)出BR結(jié)構(gòu)的完整性，出現(xiàn)BR低回聲則說(shuō)明其抑郁癥狀更嚴(yán)重。

2.5 TCS在神經(jīng)變性疾病伴抑郁中的應(yīng)用

2.5.1 TCS在帕金森病伴抑郁中的應(yīng)用

帕金森病是一種常見(jiàn)于中老年人的以中腦DA能神經(jīng)元進(jìn)行性退變?yōu)橹饕±硖卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)變性疾病。1995年，Becker等[13]首次報(bào)道TCS顯示帕金森病患者SN回聲增強(qiáng)。此后國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，SN高回聲已成為帕金森病的標(biāo)志性指標(biāo)并用于帕金森病的早期臨床診斷[14-15]。抑郁是帕金森病患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，發(fā)生率高達(dá)20%～60%[16-18]。抑郁是帕金森病的早期癥狀，同時(shí)也是帕金森病的危險(xiǎn)因素[19]。多項(xiàng)研究表明[20-21]，抑郁癥患者發(fā)展為帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2.2～3.1倍。

自Becker等[22]于1997年首次報(bào)道BR低回聲是帕金森病伴抑郁的患者典型TCS表現(xiàn)以來(lái)，陸續(xù)有研究表明，帕金森病伴抑郁患者BR低回聲減低的發(fā) 生 率 明 顯 高 于 不 伴 抑 郁 的 帕 金 森 病 患 者[3，7，23]。Stankovi?等[24]研究顯示，BR 回聲異常的帕金森病患者容易產(chǎn)生悲觀的情緒，其發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)較BR回聲正常的帕金森病患者高3.5倍。2018年，Liu等[25]對(duì)帕金森病、帕金森病伴抑郁、抑郁癥及健康人群的TCS對(duì)比研究顯示，帕金森病伴抑郁患者（40.0%）和抑郁癥（58.33%）患者BR的異常率明顯高于帕金森病患者（16.67%）和健康人群（14.29%）。2017年，王才善等[26]研究也表明，與不伴抑郁的帕金森病患者相比，伴抑郁的帕金森病患者更容易出現(xiàn)BR低回聲。TCS探測(cè)到帕金森病患者BR結(jié)構(gòu)異常說(shuō)明其患抑郁癥的易感性增加，提示TCS可成為帕金森病患者抑郁癥狀的預(yù)測(cè)工具。

2.5.2 TCS在亨廷頓病伴抑郁中的應(yīng)用

亨廷頓病是以不自主的舞蹈樣動(dòng)作、精神障礙和進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。抑郁是亨廷頓病患者最常見(jiàn)的前驅(qū)癥狀，其抑郁情緒檢出率高達(dá)50.0%[27]。1999年P(guān)ostert等[28]對(duì)亨廷頓患者和對(duì)照組的TCS研究表明，在49例亨廷頓病患者中，有18例患者的基底節(jié)至少存在一個(gè)區(qū)域信號(hào)改變，12例存在SN回聲異常，6例患者的尾狀核頭部受到影響，而豆?fàn)詈耸艿接绊懙幕颊咻^少，僅為3例。研究表明，黑質(zhì)紋狀體是亨廷頓病患者主要受影響的區(qū)域[23]。Lambeck等[29]研究報(bào)道了93.3%的亨廷頓病患者表現(xiàn)為SN高回聲，而尾狀核和豆?fàn)詈烁呋芈暤陌l(fā)生率只有20%和46.7%。Krogias等[27]研究顯示，TCS可探測(cè)到亨廷頓病患者基底神經(jīng)節(jié)的信號(hào)改變，SN回聲強(qiáng)度與臨床疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；其抑郁癥狀的存在則與BR結(jié)構(gòu)回聲異常有關(guān)。一項(xiàng)神經(jīng)病理學(xué)研究表明，中縫背核神經(jīng)元的退行性變，尤其是5-HT神經(jīng)元的減少，是導(dǎo)致亨廷頓病伴發(fā)抑郁的主要原因[30]。Krogias等[31]對(duì)39例亨廷頓病患者進(jìn)行TCS研究顯示，71.4%的抑郁發(fā)作患者和63.3%有抑郁發(fā)作史的患者出現(xiàn)BR低回聲，70.6%的存在精神癥狀的患者也表現(xiàn)出BR回聲減低，而沒(méi)有抑郁癥病史的患者BR回聲正常。

2.5.3 TCS在肝豆?fàn)詈俗冃园橐钟糁械膽?yīng)用

肝豆?fàn)詈俗冃允倾~代謝障礙引起的以肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，情感易波?dòng)，容易產(chǎn)生抑郁情緒[32]。Eggers等[33]研究顯示，與抑郁癥和帕金森病伴抑郁類似，肝豆?fàn)詈俗冃园橐钟粢才c突觸前膜5-HT能系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。Walter等[34]對(duì)21例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行調(diào)查，包括有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者18例和無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3例，采用統(tǒng)一Wilson病評(píng)定量表（Unified Wilson’s Disease Rating Scale，UWDRS）對(duì)患者的構(gòu)音障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、震顫、肌張力障礙等癥狀進(jìn)行評(píng)分，以估計(jì)病情的嚴(yán)重程度，其中有3例BR回聲減低，且UWDRS評(píng)分較高，其余患者BR回聲正常；20例患者的豆?fàn)詈嘶芈曉鰪?qiáng)；12例患者的第三腦室和側(cè)腦室擴(kuò)大；9例患者丘腦回聲增強(qiáng)。隨后的一項(xiàng)研究表明[35]，與健康對(duì)照組相比，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩那鹉X及中腦回聲發(fā)生改變，第三腦室寬度增加，中腦軸面積減少。病理研究結(jié)果顯示[36]，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叨範(fàn)詈算~含量增加，從而表現(xiàn)出豆?fàn)詈烁呋芈暋?/p>

3 總結(jié)與展望

TCS作為CT、MRI的補(bǔ)充，操作簡(jiǎn)單易行，價(jià)格低廉，安全性較好，可在疾病超早期發(fā)現(xiàn)病變所在，對(duì)某些疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值優(yōu)于常規(guī)的影像學(xué)技術(shù)，是診斷抑郁癥和帕金森病伴抑郁等重要的輔助檢查工具。抑郁癥患者TCS檢查通常發(fā)現(xiàn)BR低回聲，其行動(dòng)遲緩與患者的抑郁情緒有關(guān)；SN高回聲的出現(xiàn)則說(shuō)明其可能處于帕金森病的超早期或存在患帕金森病的易感性，提示將來(lái)很有可能發(fā)展為帕金森病，有助于早期診斷帕金森病伴抑郁，以便早期實(shí)施治療以改善患者的情緒狀況。對(duì)于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如亨廷頓病、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋┌橐钟舻幕颊?，其TCS也出現(xiàn)了特異性表現(xiàn)，但由于之前的研究結(jié)論多不一致，神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴抑郁的特征性TCS模式尚未被發(fā)現(xiàn)。而且基于研究結(jié)論與樣本量大小、操作者技術(shù)及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)等很多因素相關(guān)，TCS與抑郁癥及神經(jīng)變性疾病伴抑郁的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究確認(rèn)。