基于分層矩陣能量譜的個(gè)體拷貝數(shù)變異檢測(cè)算法

陳念華 袁細(xì)國(guó)

(西安電子科技大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，陜西 西安 710071)

0 引言

癌癥對(duì)人類的健康和生命威脅極大，從基因分子水平上研究癌癥的預(yù)防和治療策略是當(dāng)代醫(yī)學(xué)急需解決的問(wèn)題.近年來(lái)國(guó)際生物醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的一種新的基因組變異形式：拷貝數(shù)變異(copy number variation，CNV)，為此提供了新的線索和思路.CNV 是一種基因組結(jié)構(gòu)性變異，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)度從幾 Kb 至 Mb 的染色體片段的擴(kuò)增或缺失[1, 2]，是促使人類個(gè)體間基因差異的重要因素之一，也是引發(fā)癌細(xì)胞產(chǎn)生和發(fā)展的重要現(xiàn)象.CNV擴(kuò)增是指基因組區(qū)域的拷貝數(shù)從正常細(xì)胞二倍體到多倍體的變化，CNV缺失是基因組區(qū)域中拷貝數(shù)減少的變異.雖然CNV發(fā)生的頻率較低，但累積的堿基數(shù)量卻大大超過(guò)了單核苷酸多態(tài).在癌細(xì)胞中，CNV變異通常會(huì)引起相應(yīng)區(qū)域中包含的基因的劑量變化，這會(huì)影響基因的正常功能[3, 4].因此，在癌癥基因組中CNV的準(zhǔn)確檢測(cè)對(duì)于癌細(xì)胞發(fā)展機(jī)理研究及癌癥診斷具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[5, 6].

以多樣本數(shù)據(jù)為背景的CNV檢測(cè)與分析，其過(guò)程不僅涉及到癌癥樣本與正常樣本信號(hào)的比較，而且涉及到癌癥樣本本身之間的比較，那么依據(jù)CNV在樣本中出現(xiàn)的頻率，可將其分為復(fù)發(fā)性和個(gè)體性CNV模式.復(fù)發(fā)CNV指在多數(shù)樣本中共同發(fā)生的CNV區(qū)域，即CNV在多樣本中表現(xiàn)的頻率較高，目前相關(guān)檢測(cè)方法的研究非常豐富[7, 8].個(gè)體CNV指在少部分樣本中共同發(fā)生或個(gè)體特異性的CNV，即CNV在多樣本中表現(xiàn)的頻率較低[9].而目前為止，針對(duì)個(gè)體性CNV檢測(cè)的研究方法較少，但這種CNV模式同樣非常重要.通過(guò)研究個(gè)體CNV與癌癥的關(guān)系，不僅可以發(fā)現(xiàn)更多與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的變異，還對(duì)在醫(yī)學(xué)上進(jìn)行個(gè)體化的有針對(duì)性的藥物開發(fā)和治療有極大的幫助.

因此，本文提出一種名為IndivCNV(An individual copy number variation detection algorithm based on hierarchical matrix energy spectrum)的算法，與現(xiàn)有方法相比，該算法主要具有3個(gè)特點(diǎn)：(1) 可以從原始數(shù)據(jù)中實(shí)現(xiàn)個(gè)體性CNV模式的檢測(cè)；(2) 通過(guò)全變分將觀察到的信號(hào)進(jìn)行平滑處理，利用潛變量模型將其重建為特征與權(quán)重的乘積，以應(yīng)對(duì)噪聲較高情況下CNV的檢測(cè)；(3) 對(duì)信號(hào)進(jìn)行分層，根據(jù)分層矩陣能量譜在每層的占比，將能量高的復(fù)發(fā)CNV信號(hào)層剔除，以更準(zhǔn)確鑒別個(gè)體性CNV.

1 相關(guān)工作

基于陣列的比較基因組雜交技術(shù)(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)是一種高通量、高分辨率的方法，可以用于測(cè)量數(shù)千個(gè)DNA區(qū)域中拷貝數(shù)的變化.要從aCGH數(shù)據(jù)中檢測(cè)CNV，就必須定位信號(hào)數(shù)據(jù)中CNV區(qū)域與非CNV區(qū)域間的變化點(diǎn)，這些變化點(diǎn)會(huì)將染色體分成多個(gè)離散的片段，進(jìn)一步便可以檢測(cè)出CNV.多樣本CNV的檢測(cè)涉及多個(gè)樣本，以期發(fā)現(xiàn)那些單樣本檢測(cè)無(wú)法發(fā)現(xiàn)的模式.目前有許多相關(guān)方法可以對(duì)aCGH數(shù)據(jù)進(jìn)行多樣本CNV檢測(cè)，例如PLA(Piecewise-constant and low-rank approximation for identification of recurrent copy number variations)[10]、fastRPCA(A fused lasso latent feature model for analyzing multi-sample aCGH data)[11]、FLLat(A variational approach to stable principal component pursuit )[12]等.

PLA將多樣本CNV檢測(cè)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為矩陣分解問(wèn)題，其中原始數(shù)據(jù)矩陣被分解為低秩分量、稀疏分量和噪聲分量.這三個(gè)成分分別對(duì)應(yīng)于復(fù)發(fā)CNV、個(gè)體CNV和隨機(jī)噪聲.通過(guò)主成分分析，也就是計(jì)算出輸入矩陣的奇異值分解，并使用前幾個(gè)奇異向量形成一個(gè)新的低秩矩陣，可以很容易地從低秩分量中識(shí)別出復(fù)發(fā)性CNV，從稀疏分量中識(shí)別出個(gè)體CNV.

類似地，fastRPCA采用線性疊加的模型，為穩(wěn)定主成分跟蹤(stable principal component pursuit, SPCP)引入了新的凸公式，將原始信號(hào)分解為低秩分量和稀疏分量.fastRPCA首先建立了一個(gè)凸變分框架，然后用準(zhǔn)牛頓法對(duì)其進(jìn)行加速，并使用此創(chuàng)新設(shè)計(jì)了通過(guò)變分框架的快速方法.用aCGH數(shù)據(jù)作為原始輸入，經(jīng)過(guò)以上處理，便可以從低秩分量中識(shí)別出復(fù)發(fā)性CNV，從稀疏分量中識(shí)別出個(gè)體CNV.

FLLat使用潛在特征模型對(duì)aCGH數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，其中每個(gè)樣本均通過(guò)固定數(shù)量的特征的加權(quán)組合來(lái)建模.這些特征代表了樣本組CNV的關(guān)鍵區(qū)域，并與權(quán)重相結(jié)合，描述了每個(gè)單獨(dú)樣本中的CNV區(qū)域.FLLat在特征的估計(jì)中使用了融合最小絕對(duì)值收斂和選擇算子，這在估計(jì)中既保證了數(shù)據(jù)的平滑度，也保證了數(shù)據(jù)的稀疏性.

以上這些方法雖然能較好的從多樣本數(shù)據(jù)中檢測(cè)出CNV，但是都不能對(duì)個(gè)體CNV進(jìn)行針對(duì)性的檢測(cè)，因此本文提出了可以對(duì)個(gè)體CNV進(jìn)行針對(duì)性檢測(cè)的算法IndivCNV.

2 方法

IndivCNV算法的基本框架如圖1所示，其輸入數(shù)據(jù)格式為大小為L(zhǎng)×S的矩陣X，其中L代表探針數(shù)，S代表一組數(shù)據(jù)中包含的樣本個(gè)數(shù).該算法通過(guò)以下5個(gè)主要步驟實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體CNV的檢測(cè)：(1) 基于全變分正則化的信號(hào)層次化分解，(2) 應(yīng)用融合最小絕對(duì)值收斂和選擇算子，(3) 計(jì)算約束權(quán)重與特征數(shù)量J，(4) 模型參數(shù)估計(jì)，(5) 用分層矩陣能量譜識(shí)別個(gè)體CNV，下面將會(huì)針對(duì)每一個(gè)步驟的相關(guān)理論和實(shí)現(xiàn)過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)闡述.

2.1 基于全變分正則化的信號(hào)層次化分解

本文使用潛在特征模型來(lái)模擬多樣本數(shù)據(jù)，并且提出逐層分解信號(hào)的策略，通過(guò)將CNV的原始數(shù)據(jù)重建為不同特征模式的組合來(lái)發(fā)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)中的CNV模式.將兩個(gè)秩為j的矩陣相乘的形式用j個(gè)秩為1的列向量與行向量相乘的加和來(lái)等價(jià)表示，以此來(lái)表示原始矩陣的分層分解，即

(1)

該模型說(shuō)明了樣本組的CNV的重要特征是由J個(gè)特征共同總結(jié)的.具體來(lái)說(shuō)，每個(gè)特征代表CNV的特定模式.然后，給定樣本的權(quán)重確定每個(gè)特征對(duì)該樣本的貢獻(xiàn)程度.換句話說(shuō)，通過(guò)這些特征的權(quán)重可以知道不同特征的發(fā)生頻率，以此來(lái)推斷復(fù)發(fā) CNV和個(gè)體 CNV.

2.2 應(yīng)用融合最小絕對(duì)值收斂和選擇算子

CNV區(qū)域傾向于在整個(gè)染色體的連續(xù)區(qū)域中發(fā)生，區(qū)域具有相同的拷貝數(shù).對(duì)于未顯示CNV的染色體的其余部分，預(yù)期的信號(hào)強(qiáng)度應(yīng)為零.因此，如果我們將生物芯片數(shù)據(jù)視為沿著染色體的1維信號(hào)，則信號(hào)的大部分都為零，非零區(qū)域出現(xiàn)在平滑區(qū)域中.通過(guò)這種1維信號(hào)的稀缺性和平滑性的組合可以自然地想到融合最小絕對(duì)值收斂和選擇算子信號(hào)近似器(fused lasso signal approximator，F(xiàn)LSA[13]).FLSA可以解決優(yōu)化問(wèn)題

(2)

其中u=(u1,…,up)T是估計(jì)所述有序結(jié)果的參數(shù)的向量.第一個(gè)懲罰項(xiàng)負(fù)責(zé)懲罰每個(gè)參數(shù)大小，這可以促使解決方案稀疏，第二個(gè)懲罰項(xiàng)負(fù)責(zé)懲罰相鄰參數(shù)之間的絕對(duì)差異，這可以促使解決方案平滑.有2個(gè)相應(yīng)的調(diào)諧參數(shù)，λ1和λ2，分別控制稀疏性和平滑性.

(3)

2.3 約束權(quán)重與特征數(shù)量 J

(4)

約束(4)對(duì)每行V的大小設(shè)置了限制，即對(duì)應(yīng)于給定特征的權(quán)重.在此認(rèn)為這是限制權(quán)重大小的最合適方式.首先，它使估計(jì)的特征之間的直接比較更有意義；其次，它可以防止大部分權(quán)重僅分布在少數(shù)幾個(gè)特征上.

模型(1)中需要對(duì)特征J的數(shù)量做出選擇.從理論上講，J可以取{1，2,…，S}中的任何值，其中S是樣本數(shù).J的最好的選擇對(duì)于任何給定的數(shù)據(jù)集都是難以確定的，并可能取決于許多因素，例如，噪聲的水平，調(diào)諧參數(shù)λ1和λ2的值，以及S的值.因此，J的值通常留給用戶指定，默認(rèn)設(shè)置為min {15，S/2}.本方法也提供選擇J的半自動(dòng)過(guò)程，這是基于解釋的變化百分比(PVE).對(duì)于給定的J值，PVE被定義為

(5)

2.4 模型參數(shù)估計(jì)

(6)

(7)

2.4.2 選擇融合最小絕對(duì)值收斂和選擇算子調(diào)諧參數(shù)λ1和λ2.通常，給定模型的最佳調(diào)諧參數(shù)的選擇都是一個(gè)困難的任務(wù)，并且隨著調(diào)諧參數(shù)數(shù)量的增加會(huì)更加復(fù)雜.為了簡(jiǎn)化對(duì)最佳調(diào)諧參數(shù)的搜索，本方法通過(guò)引入λ0和α∈(0,1)來(lái)重新定義參數(shù)λ1和λ2，使得λ1=αλ0，λ2=(1-α)λ0.在此可以認(rèn)為λ0是整體調(diào)諧參數(shù)，它和α一起確定對(duì)稀疏度與平滑度的重視程度.通過(guò)固定α可能采取的值，可以有效地將對(duì)兩個(gè)參數(shù)λ1和λ2的搜索簡(jiǎn)化為僅對(duì)一個(gè)參數(shù)λ0的搜索.

(8)

2.5 分層矩陣能量譜

(9)

(10)

其中T代表設(shè)定的占比閾值，I是大小為L(zhǎng)×S的矩陣，代表個(gè)體 CNV.得到最終的個(gè)體CNV矩陣I以后，需要按照樣本將數(shù)據(jù)區(qū)分為S個(gè)大小為L(zhǎng)×1的矩陣，每個(gè)矩陣代表每個(gè)樣本的結(jié)果.此時(shí)，需要再選定一個(gè)閾值H，若某探針處的絕對(duì)值大于H，則認(rèn)為該處有個(gè)體CNV，反之則認(rèn)為是正常.因?yàn)閭€(gè)體CNV在樣本間有很大的差異，所以需要按上述對(duì)每個(gè)樣本的結(jié)果數(shù)據(jù)都分別判斷.

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 模擬數(shù)據(jù)

3.1.1 模擬數(shù)據(jù)介紹. 為了評(píng)估IndivCNV算法對(duì)個(gè)體CNV的檢測(cè)性能，本節(jié)將采用模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并與三種現(xiàn)有方法(PLA、FLLat、fastRPCA)進(jìn)行比較.在文獻(xiàn)[15]里，詳細(xì)地定義了六種不同的復(fù)發(fā) CNV場(chǎng)景.在本文的研究里，將采用這六種場(chǎng)景來(lái)生成模擬數(shù)據(jù).在每一種場(chǎng)景下生成50組數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)是50×5000的矩陣，其中50代表50個(gè)樣本，5000代表每個(gè)樣本上的5000個(gè)探針.在生成每組數(shù)據(jù)時(shí)，無(wú)CNV區(qū)域的信號(hào)值設(shè)為0；復(fù)發(fā) CNV區(qū)域位于探針1876到3125之間，其模式參考圖2，將缺失變異區(qū)域的信號(hào)值設(shè)為-1，擴(kuò)增變異區(qū)域設(shè)為1.每個(gè)樣本還需要在不與復(fù)發(fā) CNV區(qū)域重合的部分，隨機(jī)選取一個(gè)位置，添加一個(gè)長(zhǎng)度為500探針的個(gè)體 CNV，個(gè)體 CNV的信號(hào)值從{-2，-1,1,2}中隨機(jī)選取，最后再向整個(gè)數(shù)據(jù)加入高斯噪聲.

6種不同場(chǎng)景生成模擬數(shù)據(jù)的過(guò)程展示在圖3，圖中黃色區(qū)域代表擴(kuò)增，藍(lán)色區(qū)域代表缺失.其中第一行是根據(jù)文獻(xiàn)[15]中對(duì)不同場(chǎng)景的描述生成的只有復(fù)發(fā) CNV的數(shù)據(jù)，第二行是在復(fù)發(fā) CNV的基礎(chǔ)上隨機(jī)添加個(gè)體 CNV的數(shù)據(jù)，第三行是添加了噪聲水平為1的高斯噪聲的最終模擬數(shù)據(jù).每組數(shù)據(jù)的縱向代表樣本，橫向代表探針.從圖上可以看出，這六種場(chǎng)景可以分為兩類，場(chǎng)景1、3、5為一類，它們只有一個(gè)復(fù)發(fā)CNV區(qū)域；場(chǎng)景2、4、6為一類，它們含有多個(gè)復(fù)發(fā)CNV區(qū)域.本文的研究任務(wù)是從這些最終的模擬數(shù)據(jù)里準(zhǔn)確恢復(fù)出個(gè)體 CNV.

3.1.2 檢測(cè)結(jié)果熱圖展示. 在圖4中展示了在6種場(chǎng)景下不同方法對(duì)個(gè)體 CNV的檢測(cè)結(jié)果.從圖中可以看出來(lái)IndivCNV檢測(cè)出了絕大部分的個(gè)體 CNV，并且能很好地把個(gè)體 CNV與復(fù)發(fā) CNV區(qū)分開來(lái)，沒(méi)有將復(fù)發(fā) CNV誤判為個(gè)體 CNV.FastRPCA可以分辨出一部分個(gè)體 CNV，但是沒(méi)有將噪聲很好地剔除，因此難以識(shí)別檢測(cè)出的個(gè)體 CNV的模式；而PLA則傾向于將一個(gè)完整的個(gè)體 CNV切割成多個(gè)小段，有明顯的缺失； FLLat的特點(diǎn)是它做檢測(cè)時(shí)不對(duì)復(fù)發(fā) CNV與個(gè)體 CNV進(jìn)行區(qū)分，導(dǎo)致兩種類型的CNV都存在于結(jié)果數(shù)據(jù)中.由以上分析可知IndivCNV在檢測(cè)個(gè)體CNV時(shí)確實(shí)更加有優(yōu)勢(shì)，但是從圖中可以看出它還是存在一定的缺陷，因?yàn)樗呄蛴跈z測(cè)出發(fā)生個(gè)體CNV頻率較高的位置的變異，而對(duì)于發(fā)生頻率小的個(gè)體CNV，則很難檢測(cè)出.

3.1.3 檢測(cè)結(jié)果ROC曲線. 為了可量化地評(píng)估這些方法，本研究進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線評(píng)估各方法在六種場(chǎng)景下的個(gè)體 CNV識(shí)別性能.ROC(receiver operating characteristic curve)是一種顯示分類模型在所有分類閾值下的效果的圖表，其橫軸是假陽(yáng)性率 (False Negative Rate，F(xiàn)PR)，縱軸是真陽(yáng)性率 (True Negative Rate，TPR).FPR指的是所有非個(gè)體 CNV區(qū)域中被誤判為個(gè)體 CNV的比率，該值越小越好，TPR指的是在所有檢測(cè)出來(lái)為個(gè)體 CNV的區(qū)域里，確實(shí)是個(gè)體 CNV的比率，該值越大越好.ROC曲線的作用在于，在很多分類器分析中，得到的預(yù)測(cè)值通常不是0或1，而是一個(gè)0-1之間的概率值，此時(shí)就需要人為設(shè)定一個(gè)閾值，比如設(shè)定大于0.6則為1，反之則為零.但是不同的閾值所帶來(lái)的預(yù)測(cè)結(jié)果一定有差異，此時(shí)就可以用ROC曲線來(lái)刻畫不同閾值給分類器帶來(lái)的影響.通過(guò)上文對(duì)FPR和TPR含義的介紹可知，ROC曲線越靠近左邊沿和上邊沿，說(shuō)明模型越好，因?yàn)榇藭r(shí)TPR足夠大，F(xiàn)PR足夠小，說(shuō)明分類的正確率很高.而ROC曲線上不同的點(diǎn)對(duì)應(yīng)著模型對(duì)不同閾值的預(yù)測(cè)水平，簡(jiǎn)單來(lái)講，閾值越大，點(diǎn)越靠近左下，反之越靠近右上.

圖5展示了各方法在6種場(chǎng)景下的ROC曲線.這些ROC曲線是通過(guò)對(duì)各方法檢測(cè)出來(lái)的結(jié)果數(shù)據(jù)設(shè)定不同的閾值生成的.從圖上可以看出， IndivCNV檢測(cè)個(gè)體 CNV的性能優(yōu)于其他三種方法.例如在場(chǎng)景1的ROC曲線中，當(dāng)FPR=0.1時(shí)，IndivCNV的TPR就已達(dá)到0.8，而FLLat的TPR只有0.45，PLA和fastRPCA的TPR僅有0.3；在場(chǎng)景2中，雖然當(dāng)FPR值大于0.3時(shí)，F(xiàn)LLat和IndivCNV的曲線基本重合，但是IndivCNV在FPR=0.05時(shí)TPR就已經(jīng)達(dá)到了0.7，這說(shuō)明IndivCNV在低FPR水平就可以實(shí)現(xiàn)較高水平的TPR；在場(chǎng)景3、5、6中，呈現(xiàn)出同樣的趨勢(shì)：當(dāng)FPR較高時(shí)，F(xiàn)LLat與IndivCNV的曲線十分接近，但是始終都低于IndivCNV，只有在場(chǎng)景4中曲線的后半段FLLat超過(guò)了IndivCNV，盡管如此，其前半段依舊遠(yuǎn)低于IndivCNV的ROC.

綜上所述，與fastRPCA和PLA相比，IndivCNV和FLLat算法對(duì)個(gè)體CNV的識(shí)別結(jié)果具有更高的TPR.然而，F(xiàn)LLat的性能與IndivCNV雖然較為接近，但僅表現(xiàn)在FPR較高的情況，當(dāng)FPR較低時(shí)，其ROC曲線依舊遠(yuǎn)低于IndivCNV.因此，在對(duì)個(gè)體CNV的檢測(cè)中， IndivCNV算法具有更明顯的優(yōu)勢(shì).

3.2 真實(shí)數(shù)據(jù)

為了證明IndivCNV在真實(shí)數(shù)據(jù)上的可用性，本實(shí)驗(yàn)引入異質(zhì)性乳腺癌CNA真實(shí)數(shù)據(jù)集對(duì)算法進(jìn)行驗(yàn)證.這個(gè)數(shù)據(jù)集中包含了112個(gè)乳腺癌樣本的SNP array數(shù)據(jù)，每個(gè)樣本都有23條染色體上的不同數(shù)據(jù)，每條染色體的探針各不相同，由Illumina 109 K SNP array平臺(tái)采集.在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，首先將每個(gè)樣本不同染色體上的數(shù)據(jù)分割開來(lái)，然后將處理所得的CNV分段在基因組區(qū)域?qū)R，成為一個(gè)大小為112×pi的變異強(qiáng)度矩陣，其中112代表樣本數(shù)，pi代表在第i條染色體上的探針數(shù)，即分割完成后有22個(gè)變異強(qiáng)度矩陣(因?yàn)槿橄侔┦浅Ｈ旧w上的疾病，所以僅對(duì)前22條常染色體進(jìn)行實(shí)驗(yàn))，并分別對(duì)這22個(gè)信號(hào)矩陣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析.在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，使用IndivCNV對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，閾值T設(shè)為0.1.為了消除每個(gè)樣本中的波譜偏差，需通過(guò)局部中值減去信號(hào)數(shù)據(jù)，中值計(jì)算的窗口大小是染色體長(zhǎng)度的四分之一.

對(duì)于IndivCNV算法在乳腺癌數(shù)據(jù)中所發(fā)現(xiàn)的個(gè)體CNV區(qū)域，本研究通過(guò)乳腺癌相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的CNV區(qū)域?qū)λ惴ńY(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證.對(duì)于IndivCNV算法所發(fā)現(xiàn)的個(gè)體CNV區(qū)域，其中許多區(qū)域被現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道為乳腺癌CAN驅(qū)動(dòng)區(qū)域.例如，IndivCNV算法成功識(shí)別出17號(hào)染色體上的ERBB2基因[16]，該基因曾被多項(xiàng)研究報(bào)道為乳腺癌CAN驅(qū)動(dòng)變異.同時(shí)，IndivCNV在14號(hào)染色體發(fā)現(xiàn)AKT1基因[17]，而該基因則被報(bào)道與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).表1匯總了IndivCNV所發(fā)現(xiàn)的個(gè)體CNV與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)與乳腺癌有密切關(guān)系的基因重合的結(jié)果.上述結(jié)果表明，IndivCNV算法所發(fā)現(xiàn)的個(gè)體CNV區(qū)域與已報(bào)道CNV驅(qū)動(dòng)變異區(qū)域具有較高的一致性.

表1 IndivCNV檢測(cè)出與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)與乳腺癌有密切關(guān)系的基因重合的結(jié)果

表2 IndivCNV的復(fù)發(fā)CNV模式所匹配到的乳腺癌相關(guān)基因

正如第3節(jié)所說(shuō)，IndivCNV在做個(gè)體CNV模式檢測(cè)的過(guò)程中，會(huì)將復(fù)發(fā)CNV的模式剔除.在此，本實(shí)驗(yàn)在用該真實(shí)數(shù)據(jù)檢測(cè)時(shí)，將剔除的復(fù)發(fā)CNV數(shù)據(jù)也另行保存，并對(duì)復(fù)發(fā)CNV模式進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因匹配.表2中匯總了在IndivCNV的復(fù)發(fā)CNV模式中發(fā)現(xiàn)的乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因，表3匯總了IndivCNV在真實(shí)數(shù)據(jù)檢測(cè)出的個(gè)體CNV模式在復(fù)發(fā)CNV模式之外發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因.由表2、3可以看出，個(gè)體CNV的檢測(cè)可以很大程度上彌補(bǔ)復(fù)發(fā)CNV對(duì)驅(qū)動(dòng)基因發(fā)現(xiàn)的不足，例如，在表2復(fù)發(fā)CNV的檢測(cè)結(jié)果里，未發(fā)現(xiàn)1號(hào)染色體和13號(hào)染色體上有與乳腺癌相關(guān)的基因，而在個(gè)體CNV模式里則發(fā)現(xiàn)了1號(hào)染色體上的ARID1A基因，13號(hào)染色體上的BRCA2基因和RB1基因，這幾個(gè)基因都是乳腺癌相關(guān)基因，并被權(quán)威癌癥基因數(shù)據(jù)庫(kù)Cancer Gene Census所收錄[18-20].上述結(jié)果表明，IndivCNV算法的個(gè)體CNV發(fā)現(xiàn)結(jié)果可有效彌補(bǔ)現(xiàn)有方法發(fā)現(xiàn)結(jié)果的不足，同時(shí)也證明了個(gè)體CNV檢測(cè)對(duì)于癌癥研究的重要性.

表3 IndivCNV的個(gè)體CNV模式在其復(fù)發(fā)模式之外檢測(cè)到的乳腺癌相關(guān)基因

4 結(jié)論

CNV是導(dǎo)致癌癥發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，由于現(xiàn)有研究更側(cè)重于對(duì)復(fù)發(fā)CNV的研究，對(duì)個(gè)體CNV的關(guān)注程度不夠，忽略了個(gè)體CNV的研究?jī)r(jià)值，因此本文通過(guò)分析個(gè)體CNV的模式，提出了一種新的適用于發(fā)現(xiàn)個(gè)體CNV的算法IndivCNV.IndivCNV首先需要使原始信號(hào)趨于平滑，因此采用了全變分正則化的方式達(dá)到此目的；接著將原始數(shù)據(jù)的每個(gè)樣本建模為固定數(shù)量的特征的加權(quán)和，這一步使用了潛變量模型和融合最小絕對(duì)值收斂和選擇算子懲罰；然后使用信號(hào)層次化分解，將不同模式的CNV用不同層的矩陣表示；最后利用分層矩陣能量譜，根據(jù)復(fù)發(fā)CNV模式能量占比大，個(gè)體CNV模式的能量占比小的原理，將復(fù)發(fā)CNV與個(gè)體CNV區(qū)分開來(lái)，最終達(dá)到檢測(cè)個(gè)體CNV的目的.

在本文的實(shí)驗(yàn)中，首先將IndivCNV應(yīng)用到六種不同場(chǎng)景的模擬數(shù)據(jù)上，同時(shí)將fastRPCA、PLA、FLLat這三種算法也應(yīng)用到該模擬數(shù)據(jù)上，以ROC曲線為性能判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果選定不同閾值繪制ROC，以此進(jìn)行性能對(duì)比，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IndivCNV檢測(cè)個(gè)體CNV的性能顯著高于已有的三種方法的性能.然后又使用IndivCNV檢測(cè)異質(zhì)性乳腺癌CNA真實(shí)數(shù)據(jù)集中的個(gè)體CNV，檢測(cè)個(gè)體CNV結(jié)果中包含許多現(xiàn)有文獻(xiàn)已報(bào)道過(guò)與乳腺癌相關(guān)的基因，還發(fā)現(xiàn)了復(fù)發(fā)CNV模式?jīng)]有發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌相關(guān)的基因，因此IndivCNV的性能在實(shí)際數(shù)據(jù)上也得到了驗(yàn)證.綜上所述，IndivCNV在個(gè)體CNV方面的檢測(cè)性能確實(shí)有了大幅提升.